老年癡呆癥的發(fā)病機(jī)制及臨床藥物治療

李愛萍

山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院，山東濟(jì)南 250031

老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病[1]，其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白（βamyloid，β-AP）沉積，神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT），大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少以及老年斑（senileplaque，SP）的形成。老年癡呆與患者的年齡老化有著十分密切的關(guān)系。隨著我國(guó)老齡化問題日趨嚴(yán)重，老年癡呆的發(fā)病率也隨之增加。Rotterdarm研究顯示，65～69歲老年人群老年癡呆的發(fā)病率每年可達(dá) 1.4‰，70～74歲的老年人群發(fā)病率為3.9‰，75～79歲老年人群的發(fā)病率為16.7‰，而85歲以上的老年人群發(fā)病率可高達(dá)45.4‰。因此，研究其發(fā)病機(jī)制及正確的臨床防治給藥成了醫(yī)學(xué)界和學(xué)術(shù)界重要的研究課題，現(xiàn)將近年來(lái)相關(guān)研究報(bào)道綜述如下：

1 老年癡呆的發(fā)病機(jī)制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上把老年性癡呆主要分為阿爾茨海默氏病（AD）、血管性癡呆（VD）、混合性癡呆（AD 合并 VD）和其他癡呆（OD）[2]。其中，AD和VD是老年癡呆癥中最為常見的兩種類型，AD更常見，且研究的更多[3]。

1.1 AD發(fā)病機(jī)制

目前醫(yī)學(xué)界關(guān)于癡呆的發(fā)病機(jī)制最主要的學(xué)說(shuō)為淀粉樣肽假說(shuō)，也即凝聚態(tài)Aβ在腦實(shí)質(zhì)的沉積啟動(dòng)病理級(jí)聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致NFT形成，神經(jīng)元丟失以及癡呆的表現(xiàn)（圖1）。

該假說(shuō)主要強(qiáng)調(diào)Aβ凝聚，而非已成熟的淀粉樣纖維在AD中的作用[4]。Aβ同時(shí)參與到了NFT的形成中。細(xì)胞內(nèi)tau的凝聚也可由tau基因突變直接引起。tau蛋白是微管相關(guān)蛋白的主要的組成部分，tau蛋白具有穩(wěn)定和合成骨骼、神經(jīng)元細(xì)胞的作用，老年癡呆患者中tau蛋白的總量不斷增加，并且增加的蛋白主要以異常過(guò)度的磷酸化為主，相關(guān)研究顯示，如果tau蛋白被異常糖基化、異常糖化、異常磷酸化，就很容易形成雙螺旋纖維絲，進(jìn)而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性并影響細(xì)胞信息傳遞。

早老素1和早老素2突變參與了NFT和AD老年斑形成，具有PS-1基因缺陷的個(gè)體均患有不同程度的AD，早發(fā)型家族性AD中70%～80%的患者是由PS-1引起。載脂蛋白E（APOP）基因定位于 19 號(hào)染色體，APOE 包括 APOE2、APOE3、APOE4 三個(gè)等位基因，并產(chǎn)生 ε2、ε3、ε4 三個(gè)等位體。APOE4在AD的發(fā)病中有著促進(jìn)Aβ形成，減少Aβ清除，同時(shí)形成雙股螺旋細(xì)絲和促進(jìn)tau高度磷酸化形成以及乙酰膽堿合成減少的作用。

1.2 載脂蛋白 Eε4（APOEε4，aplipoprotein Eε4）

載脂蛋白Eε4是AD發(fā)病的重要危險(xiǎn)因子[5]。國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道顯示AD患者攜帶Eε4基因頻率與一般人群相比明顯偏高[6]。曹利春等[7]研究顯示，AD患者APOEε4等位基因頻率顯著高于健康對(duì)照組（P<0.05），以此認(rèn)為APOEε4等位基因可能是AD潛在的危險(xiǎn)因子。Strittmatter WJ等[8]也提出了有晚發(fā)AD家族史的人，若攜帶1個(gè)Eε4等位基因，則AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比常人增加2～3倍；攜帶2個(gè)Eε4等位基因，則其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可增加8倍。

2 老年癡呆的藥物治療

2.1 膽堿能藥物給藥

膽堿脂酶抑制劑（AchE1）為目前臨床上治療AD最常用的藥物。膽堿酯酶抑制劑主要用于治療輕、中度老年性癡呆（AD）。乙酰膽堿酯酶抑制劑以他克林（tacrine）為代表，目前在臨床使用的藥物主要有多奈哌齊（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏（Galantamine）、石杉?jí)A甲（Huperzine A）等[9]，這些都是改善膽堿系統(tǒng)的藥物。

2.2 改善腦循環(huán)或腦代謝的藥物給藥

改善腦代謝、增加腦部營(yíng)養(yǎng)可以緩解AD癥狀或延緩疾病進(jìn)程。此類藥物主要分為腦循環(huán)促進(jìn)劑和改善腦組織代謝劑兩類。目前臨床使用的腦循環(huán)促進(jìn)劑有尼麥角林（腦通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（腦加強(qiáng)）、氫麥角堿（海得琴、喜得鎮(zhèn)）。改善腦組織代謝的藥物有吡咯烷酮衍生物包括吡拉西坦（腦復(fù)康）、回拉西坦（三樂喜）以及萘非西坦、丙戊茶堿、愛維治、施普善（腦活素、腦蛋白水解物）等。

2.3 神經(jīng)保護(hù)藥物給藥

目前抗氧化劑和自由基清除劑正在進(jìn)行AD及相關(guān)癥狀的臨床試驗(yàn)。維生素E和單胺氧化酶抑制劑司來(lái)吉林（selegiline）是重要的抗氧化劑，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，可能緩解和延緩AD病程[10]。銀杏葉提取物是較強(qiáng)的自由基清除劑，還可以擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，可用于AD的輔助治療，且副作用少。其他自由基清除劑還有褪黑素、去鐵胺等。

另外，研究發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥物、雌激素、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（NTF）也有助于預(yù)防和治療AD病，目前正處于臨床研究階段。卡巴拉汀對(duì)比較嚴(yán)重的患者能改善認(rèn)知功能，但不良反應(yīng)也較重，劑量較高時(shí)出現(xiàn)副作用的頻率增加，但進(jìn)食時(shí)服藥有助于減少其副作用，需于于早餐和晚餐時(shí)服，若中間間斷數(shù)天，則需重新從小劑量開始。加蘭他敏因能激動(dòng)煙堿型膽堿受體（N受體）而具有神經(jīng)保護(hù)作用。石杉?jí)A甲具有促進(jìn)記憶再現(xiàn)和增強(qiáng)記憶保持的作用，對(duì)癡呆患者的記憶障礙有改善作用。改善腦循環(huán)和腦代謝的藥物，神經(jīng)保護(hù)藥物具有不同程度的延緩認(rèn)知能力下降，改善記憶障礙的作用，仍在進(jìn)一步的研究中。

2.4 AD中醫(yī)藥研究

中醫(yī)認(rèn)為老年癡呆其本在腎，病位在腦，其病機(jī)主要是本虛標(biāo)實(shí)。本虛也即在于腎精不足，清陽(yáng)不升，髓海虧虛；標(biāo)實(shí)則在于瘀血、痰濁蒙蔽腦竅。五臟虛衰是老年癡呆的根本發(fā)病原因，而腎虛精虧貫穿始終。中醫(yī)治療多注重整體規(guī)律，以填精益髓為主，同時(shí)兼以活血化瘀、補(bǔ)心健脾、祛痰開竅等。處方中使用頻率較高的有丹參、熟地黃和石菖蒲，這三味藥是活血化瘀藥、補(bǔ)益腎虛藥和化痰開竅藥的典型代表[11]。

目前，根據(jù)從單味藥中研究有效成分的方法，已尋找開發(fā)出的治療AD的新藥有銀杏葉提取物、石杉?jí)A甲，經(jīng)臨床驗(yàn)證有效的芹菜甲素、黃皮酞胺、人參皂苷等[12]。其他有效的單味藥有鹿茸、西洋參、丹參、酸棗仁等。

總之，AD的病程是漸進(jìn)和非可逆的，且發(fā)病機(jī)制主要是膽堿能神經(jīng)損傷和基因突變較為復(fù)雜，目前臨床尚未有針對(duì)性的特效藥。乙酰膽堿酯酶抑制劑具有良好的療效，改善腦循環(huán)和腦代謝的藥物、神經(jīng)保護(hù)藥物也對(duì)老年癡呆病具有不同程度的延緩認(rèn)知能力下降，改善記憶障礙的作用，目前正在進(jìn)一步研究當(dāng)中。

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[12]李明達(dá).中醫(yī)藥治療老年癡呆研究進(jìn)展[J].中外健康文摘，2012，9（21）：430.