奈帕芬胺合成工藝的改進

楊巧賓，晉繼增，蒲俊勇，李勤耕（重慶醫科大學藥學院，重慶 400016）

奈帕芬胺（Nepafenac，A）是由美國Alcon公司研發，2005年8月美國食品與藥物管理局（FDA）批準用于治療與白內障手術相關的疼痛和炎癥的一種新型眼用非甾體類解熱鎮痛抗炎藥，與傳統的非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，具有滲透力強、靶向作用強、毒副作用小等優點[1]。

A的合成方法文獻報道主要有2種:（1）N-氯代丁二酰亞胺（NCS）與2-（甲硫基）乙酰胺（D）反應后再與2-氨基二苯甲酮（E）縮合重排，得到中間體2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（F），再經脫硫得A[2]。（2）E與次氯酸叔丁酯反應后與D縮合重排，得到F，再經脫硫得A[3]。筆者重復方法（1）中制備中間體F時發現反應體系雜質較多，純化困難，且達不到文獻報道[2]的收率（86.4%）；而方法（2）中間體F的制備所需溫度為－70℃，能源消耗大，還需用到極易發生分解的次氯酸叔丁酯，且該方法收率較低（43%），不適合大規模生產。

本研究參考相關文獻[2～5]，改變路線（1）中的投料順序，先將E與NCS氯代，再與D縮合重排，經脫硫即可得A。制備中間體F時反應溫度控制在－15℃，條件溫和、操作簡便、雜質少，收率可達80%以上，只需簡單處理則A的純度可達99.5%以上（高效液相色譜（HPLC）歸一化法）。本工藝總收率可達48.6%（各步反應收率之乘積:86%×78.2%×88%×82.2%），適合大規模生產，筆者在此將該合成方法介紹如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

JT302 N型電子天平（上海精天電子儀器有限公司）；YRT-3型熔點儀（南京旭析儀器有限公司）；KF-8 A卡爾費休水分儀（上海佳實電子科技有限公司）；1200 HPLC儀（美國安捷倫公司）；Avance 400核磁共振儀（瑞士Bruker公司）。

1.2 試藥

金屬鈉（批號:20110409，純度:99.7%）、巰基乙酸甲酯（B，批號:20110406，純度:96%）、2-氨基二苯甲酮（E，批號:20110512，純度:98%）、NCS（批號:20110311，純度:98%）、雷尼鎳催化劑均由上海晶純實業有限公司提供；硫酸二甲酯（成都西亞試劑有限公司，批號:20110315，純度:99.5%）；氨水、三乙胺（Et3N）、甲醇、二氯甲烷、無水硫酸鈉、異丙醚、四氫呋喃、異丙醇等均為分析純。

2 方法與結果

2.1 合成路線

奈帕芬胺的合成路線如圖1所示。

圖1 奈帕芬胺合成路線Fig 1 Synthetic route of nepafenac

2.2 合成方法

2.2.1 甲硫基乙酸甲酯（C）的合成。取金屬鈉（8.2g，0.356 mol）分批加至冰浴的甲醇（260mL）中，降溫至－10℃，氮氣保護下滴加巰基乙酸甲酯（B，31.9mL，0.356 mol），加畢攪拌10min，緩慢滴加硫酸二甲酯（（CH3）2SO4，33.7mL，0.356 mol），加畢升至室溫反應4h。減壓濃縮至干，剩余物中加入水（100mL）、二氯甲烷（200mL），攪拌10min，水洗二氯甲烷層至中性，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得淡黃色液體C（36.7 g，收率:86%，文獻[6]收率:78.4%）直接用于下步反應。

2.2.2 2-（甲硫基）乙酰胺（D）的合成。取C（36.7 g，0.306 mol）置于圓底燒瓶中，冰浴滴加氨水（84.9 g，94.3mL），加畢升至室溫攪拌1h，降溫至0～5℃，攪拌2h，過濾，濾餅用異丙醇（20mL）潤洗，干燥得白色固體粉末（25.1 g，收率:78.2%，熔點（mp）:99～102℃ ；文獻[2]收率:76.2%，mp:99～102℃，純度:98.2%（HPLC歸一化法））。

2.2.3 2-氨基-3-苯甲?；?α-（甲硫基）苯乙酰胺（F）的合成。取E（28.7 g，0.146 mol）加入氫化鈣（CaH）干燥過的二氯甲烷400mL，攪拌溶解后降溫至－15℃，氮氣保護下將NCS（19.5 g，0.146 mol）溶于200mL二氯甲烷緩慢滴加至反應液中，加畢攪拌0.5 h，將D（15.3 g，0.146 mol）溶于200mL二氯甲烷并緩慢滴加至反應液，－15℃保持3 h后緩慢升溫至0～8℃。立即過濾反應液，將得到的濾餅倒至二氯甲烷（500mL）中，冰浴滴加三乙胺（20mL）至二氯甲烷中，攪拌15min，水洗二氯甲烷層至中性，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體粉末。加入異丙醚（500mL），攪拌回流1 h，降至室溫，過濾，干燥得黃色固體（38.5 g，收率:88%，mp:153～154.5℃；文獻[3]收率:43%，mp:153～155℃，純度:99.5%（HPLC歸一化法））。

2.2.4 奈帕芬胺（A）的合成。取F（15 g，0.05 mol），加入四氫呋喃（300mL）攪拌溶清，稱取雷尼鎳（60 g）以水洗3次、四氫呋喃洗3次后快速加至反應液中，攪拌15min，過濾。濾餅用四氫呋喃（100mL）潤洗，濾液減壓濃縮，得黃色固體（13 g），用異丙醇重結晶，得黃色針狀結晶A（10.4 g，收率:82.2%，mp:178.5～180℃；文獻[3]收率:73%，mp:178～180℃，純度:99.7%（HPLC歸一化法））。

2.3 目標化合物的結構分析

對A進行結構分析，得到以下數據:mp:178.5～180℃，1H-NMR（400MHz，CDCl3）:δ 7.52～7.56（m，5 H），7.07（s，2 H），7.30～7.31（d，1 H），7.20～7.22（d，1 H），6.53～6.57（t，1 H），3.41（s，2 H），3.33（s，2 H）。結果與文獻[3]一致，由此可知所得產物為奈帕芬胺。

2.4 反應條件的篩選

本文主要考察了制備關鍵中間體F的反應條件。

2.4.1 反應溫度的影響。文獻[3]報道反應溫度在－70℃，此溫度下工業生產所需能源消耗大、成本高、收率低；升高反應溫度至－40℃，采用NCS來作氯代原料，然而此方法的投料順序產生雜質多，難以純化。在本試驗中，操作條件同“2.2.3”項下方法所述，筆者考察了－65℃、－45℃、－15℃、0℃不同反應溫度下，反應時間2～5 h時的收率，結果見表1。

表1 反應溫度和反應時間對收率的影響Tab 1 Effect of reaction temperature and reaction time on yield

由表1可見，反應溫度在－15℃時為宜。低于－15℃時，反應時間需要延長；高于－15℃時，收率降低，并且副產物增多；在－15℃反應溫度下反應3 h就可以達到令人滿意的收率，延長反應時間至5 h，收率有所下降。故最終選擇－15℃反應3 h為合適的反應條件。

2.4.2 二氯甲烷中的水分對反應的影響。在制備中間體F時，筆者發現溶劑中的水分對產物的純度和收率有很大的影響，由此考察了二氯甲烷的水分對收率的影響，結果見表2。

表2 二氯甲烷中的水分對收率的影響Tab 2 Effect of the moisture content of methylene chloride on yield

由表2可見，二氯甲烷中的水分應該嚴格控制在0.15%以下，由于工業生產中工業級二氯甲烷水分一般高于0.3%，本試驗雖然用的是分析純二氯甲烷，但是經檢測其水分均高于0.3%。因此在制備中間體F時對二氯甲烷水分用卡爾費休水分測定儀先進行水分檢測。一般實驗室中，二氯甲烷的水分可用CaH或者五氧化二磷回流干燥蒸餾方法去除；生產中可以用分子篩干燥去除。

3 討論

在制備中間體F時，二氯甲烷對D和NCS的溶解度較差，筆者曾嘗試用四氫呋喃代替二氯甲烷作溶劑，但由于四氫呋喃易吸潮，結果并未提高產率，因此只能通過增加二氯甲烷的用量來提高對反應底物的溶解度。

制備中間體F時，－15℃可以用冰鹽浴來控制反應溫度；在控制二氯甲烷中的水分時，筆者嘗試用氯化鈣來干燥去除，結果發現干燥1 d后，水分低于0.15%，可達到反應要求，因此工業生產時可用氯化鈣來干燥二氯甲烷。

本文解決了奈帕芬胺生產時所需苛刻條件，降低了工業生產成本，為奈帕芬胺滴眼液的制備提供了高純度的原料。

本試驗結果表明，本方法所得收率與文獻比較更高，并且反應條件溫和，達到了良好的效果，是一條適用于工業化生產奈帕芬胺的合成路線。

[1]劉 巖，王林洪，張 瀟.奈帕芬胺在眼科應用的研究進展[J].中國實用眼科雜志，2010，28（10）:1060.

[2]Suarez GT，Escude GA，Valles SC.Process for preparing a benzoylbenzeneacetamide derivative[P].US:20090312575，2009-12-17.

[3]Walsh DA，Wayne WH，Shamblee DA，et al.Syntheses and biological evaluation of potential prodrugs of 2-amino-3-benzoylbenzeneacetic acid and 2-amino-3-（4-chlorobenzoyl）benzeneacetic acid[J].J Med Chem，1990，33（8）:2296.

[4]Gassman PG，Van Bergen TJ.Oxindoles，a new，general method of synthesis[J].J Am Chem Soc，1974，96（17）:5508.

[5]Gassman PG，Gruetzmacher G，Van Bergen TJ.Generation of azasulfonium salts from halogen-sulfide complexes and anilines，the synthesis of indoles，oxindoles，and alkylated aromatic amines bearing cation stabilizing substituents[J].JACS，1974，96（17）:5512.

[6]Carpenter JM，Shaw G.Synthesis of 5-methylsulphonyluridine and its 5′-mono-and pyro-phosphates[J].J Chem Soc C，1970，15:2016.