水合氯醛β-環(huán)糊精包合物干糖漿劑的制備與質(zhì)量控制

杜倩，吳銘，倪璐卿，丁芬，范先鵬，胡玲玲（.徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇徐州22004；2.徐州醫(yī)學(xué)院新藥與臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室，江蘇徐州 22004；3.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇徐州 22004）

水合氯醛β-環(huán)糊精包合物干糖漿劑的制備與質(zhì)量控制

杜倩1，2＊，吳銘1，3，倪璐卿1，丁芬1，范先鵬1，胡玲玲1（1.徐州醫(yī)學(xué)院，江蘇徐州221004；2.徐州醫(yī)學(xué)院新藥與臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室，江蘇徐州 221004；3.徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇徐州 221004）

目的：制備水合氯醛β-環(huán)糊精包合物干糖漿劑并建立測(cè)定該制劑中水合氯醛含量的氣相色譜法。方法：采用飽和水溶液法制備水合氯醛β-環(huán)糊精包合物，濕法制粒法制備干糖漿劑；采用氣相色譜內(nèi)標(biāo)（正己烷）法測(cè)定制劑中水合氯醛含量，色譜柱為Rtx-1毛細(xì)管柱，氫離子火焰檢測(cè)器溫度為250℃，進(jìn)樣口溫度為200℃。結(jié)果：所制制劑為白色顆粒，其鑒別和檢查等符合相關(guān)規(guī)定；水合氯醛檢測(cè)濃度線性范圍為2.5～25mg·mL－1（r＝0.9990），回收率為99.24%，RSD＝1.14%（n＝6）。結(jié)論：制劑制備方法簡(jiǎn)單、可行。建立的含量測(cè)定方法簡(jiǎn)便、靈敏、專屬性強(qiáng)、重復(fù)性好，可用于該制劑的質(zhì)量控制。

水合氯醛；β-環(huán)糊精包合物；干糖漿劑；制備；氣相色譜法；質(zhì)量控制

水合氯醛屬三氯乙醛水合物，系國(guó)家基本藥物，是一種短效、安全可靠的鎮(zhèn)靜劑。在兒科臨床工作中，很多檢查治療為了獲得滿意的效果，常采用口服或灌腸水合氯醛的方法以達(dá)到使患兒鎮(zhèn)靜的目的[1]，如常用的直腸給藥方法，但灌腸操作較繁瑣，同時(shí)易刺激腸黏膜，造成患兒不適并易誘發(fā)排便反射；同時(shí)藥液易流出，造成藥量不準(zhǔn)確，進(jìn)而影響鎮(zhèn)靜效果。而口服給予水合氯醛，雖使用簡(jiǎn)單、吸收迅速、劑量準(zhǔn)確，應(yīng)是一種較為理想的給藥途徑，但因其味苦澀、口感差，患兒易拒服，如強(qiáng)行灌入則易導(dǎo)致患兒嘔吐。如上所述，因給藥形式或途徑不佳，限制了水合氯醛的臨床應(yīng)用。故本文研究將水合氯醛進(jìn)行β-環(huán)糊精包合[2]后制成干糖漿劑，以增加水合氯醛在水中的溶解度，促進(jìn)吸收，改善口感，降低口服后對(duì)胃黏膜的刺激，提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。據(jù)文獻(xiàn)[3]報(bào)道，目前水合氯醛的含量測(cè)定多用中和測(cè)定法，而本研究首次建立了用于測(cè)定藥物制劑中水合氯醛含量的氣相色譜方法。

1 儀器與試藥

GC-2014氣相色譜儀（日本島津公司）；KQ-200KDE型高功率數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）。

水合氯醛（原料藥及對(duì)照品，批號(hào)：20100709，純度：99.5%）、β-環(huán)糊精（批號(hào)：20091119）均由國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司提供；水合氯醛β-環(huán)糊精包合物（CCI，含量：1mg·g－1）、CCI干糖漿劑（批號(hào)：110312、110317、110402，規(guī)格：每袋2g，含量：25mg·g－1）均系徐州醫(yī)學(xué)院自制；羥丙基甲基纖維素（HPMC，安徽山河藥用輔料有限公司，黏度：100000mPa·s）；正己烷、甲醇均為色譜純，其余輔料均符合藥用要求。

2 處方與制備

2.1 處方

取CCI∶蔗糖粉∶糊精∶乳糖＝1∶1.5∶0.5∶0.5（質(zhì)量比），1%阿斯巴甜，20%HPMC乙醇溶液適量，甜橙香精適量。

2.2 制備

采用飽和水溶液法制備CCI，濕法制粒法制備CCI干糖漿劑。水合氯醛、乳糖、糊精、蔗糖粉預(yù)先置于60℃下預(yù)干燥3h，再粉碎過(guò)100目篩。其中糊精、糖粉、乳糖為填充劑，20%HPMC乙醇溶液為黏合劑，阿斯巴甜、甜橙香精為矯味劑。稱取CCI，按比例分別加入糊精、糖粉、乳糖、阿斯巴甜等輔料，以等量遞增法混合均勻，以20%的HPMC乙醇溶液為黏合劑，16目篩制粒，置于40℃烘箱中干燥，16目篩整粒，同時(shí)噴灑0.5%甜橙香精并混合均勻，用復(fù)合鋁膜包裝制得每袋含主藥50mg的CCI干糖漿劑。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀

本品為白色細(xì)小顆粒，氣芳香，味甜。

3.2 鑒別

按“3.4.1”項(xiàng)下色譜條件，CCI干糖漿劑供試品溶液與水合氯醛對(duì)照品溶液的保留時(shí)間一致。

3.3 檢查[4]

本品經(jīng)粒度和溶化性等檢查，結(jié)果均符合規(guī)定。

3.4 含量測(cè)定

3.4.1 色譜條件。色譜柱：Rtx-1毛細(xì)管柱（30m×0.25mm，0.25μm）；柱溫：初始溫度60℃，保持6min，再以30℃·min－1的速率升溫至180℃，保持2min；氫離子火焰檢測(cè)器（FID）溫度：250℃；進(jìn)樣口溫度：200℃；載氣壓力：氮?dú)?0kPa；氫氣40kPa；空氣流量：30mL·min－1；進(jìn)樣量：1μL。

3.4.2 溶液的制備。（1）內(nèi)標(biāo)溶液：精密稱取正己烷適量，加甲醇溶解，并稀釋成20mg·mL－1。（2）對(duì)照品溶液：精密稱取水合氯醛1.25g，加入內(nèi)標(biāo)溶液1mL，加甲醇制成水合氯醛濃度分別為2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0mg·mL－1的溶液。（3）供試品溶液：精密稱定樣品2g，用甲醇溶解，置于25mL量瓶中，精密加入1mL內(nèi)標(biāo)溶液，甲醇稀釋至刻度，過(guò)濾，即得。（4）空白溶液：取不含水合氯醛的陰性樣品2g，用甲醇溶解，置于25mL量瓶中定容，過(guò)濾即得。

3.4.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。分別取“3.4.2”項(xiàng)下4種溶液進(jìn)樣分析，結(jié)果，溶劑峰、內(nèi)標(biāo)峰、水合氯醛峰均達(dá)到完全分離，理論板數(shù)按水合氯醛峰計(jì)算均不低于4500，詳見(jiàn)圖1。

圖1 氣相色譜圖A.空白；B.內(nèi)標(biāo)；C.對(duì)照品；D.供試品；1.內(nèi)標(biāo)；2.水合氯醛Fig 1 GC chromatogramsA.blank sample；B.internal standard；C.substance control；D.test sample；1.internal standard；2.chloral hydrate

3.4.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備與校正因子測(cè)定。取“3.4.2”項(xiàng)下系列濃度對(duì)照品溶液進(jìn)樣，以水合氯醛溶液的濃度（X），水合氯醛峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比（Y）回歸，得方程為：Y＝0.0832X－0.0058（r＝0.9990，n＝6）。用以上標(biāo)準(zhǔn)溶液所測(cè)得的氣相色譜圖，計(jì)算相對(duì)校正因子，結(jié)果平均值為6.08，RSD＝1.72%。

3.4.5 精密度試驗(yàn)。取對(duì)照品溶液（10.0mg·mL－1）連續(xù)進(jìn)樣6次，結(jié)果峰面積之比的RSD為0.23%，說(shuō)明本法精密度良好。3.4.6重復(fù)性試驗(yàn)。按“3.4.2”項(xiàng)下方法平行制備供試品溶液6份，進(jìn)樣分析，測(cè)得水合氯醛的平均含量為25.06mg·g－1，RSD＝0.13%，表明本法重復(fù)性好。

3.4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)。取“3.4.2”項(xiàng)下供試品溶液，于0、1、2、3、4、5、12、24h各進(jìn)樣1μL，結(jié)果峰面積之比的RSD為0.33%，表明供試品溶液在24h內(nèi)基本穩(wěn)定。

3.4.8 加樣回收率試驗(yàn)。精密稱取6份已知含量的供試品，每份加入水合氯醛對(duì)照品適量，混勻；用甲醇溶解，置于25mL量瓶中，精密加入1mL內(nèi)標(biāo)溶液，甲醇稀釋至刻度，過(guò)濾，進(jìn)樣測(cè)定。計(jì)算水合氯醛平均回收率為100.39%，RSD＝1.18%（n＝6），詳見(jiàn)表1。

表1 回收率測(cè)定結(jié)果（n＝6）Tab 1Results of recovery test（n＝6）

3.4.9 樣品含量測(cè)定。取3個(gè)批號(hào)的干糖漿劑，每批3份，共9份，制備成供試品溶液，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖，以內(nèi)標(biāo)法計(jì)算水合氯醛的含量。結(jié)果，3批樣品標(biāo)示量分別為98.88%、100.08%、99.16%，均在90%～110%范圍內(nèi)，符合標(biāo)準(zhǔn)。

4 討論

本試驗(yàn)曾考察了甲苯、正己烷、正辛烷、氯苯4種試劑作為內(nèi)標(biāo)物的分析效果，其中由于正己烷保留時(shí)間短，且不干擾樣品峰，故選擇其為內(nèi)標(biāo)物。由于水合氯醛熔點(diǎn)為57℃，遇熱放出有毒的氣體，并有刺激性，所以整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中的操作溫度均控制在40℃以下。

本研究采用濕法制粒法制備CCI干糖漿劑，含糖量為60%，并加入阿斯巴甜、甜橙香精矯味，水合氯醛溶解完全，液體味甜芳香，口感較好。同時(shí)，CCI干糖漿劑中水合氯醛含量約為25mg·g－1，以臨床兒童常用口服劑量（4～6mg·kg－1）折算，每次給藥量?jī)H為0.5～1袋，臨床使用順應(yīng)性好。

本制劑制備方法簡(jiǎn)單、可行。本研究首次建立了以氣相色譜內(nèi)標(biāo)法測(cè)定CCI干糖漿劑中水合氯醛含量的方法，經(jīng)過(guò)方法學(xué)考察，證明該法具有良好的線性、精密度和回收率，且簡(jiǎn)便、靈敏、專屬性強(qiáng)、重復(fù)性好，可用于該制劑的質(zhì)量控制。

[1] 李記森，王智亮，王少華，等.水合氯醛灌腸在兒科門診手術(shù)及治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（7）：99.

[2] 欒中山，遲 強(qiáng).水合氯醛β-環(huán)糊精包合物的研究[J].解放軍醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校學(xué)報(bào)，1998，26（3）：49.

[3] 韓忠信.水合氯醛含量測(cè)定條件正交試驗(yàn)[J].西北藥學(xué)雜志，1999，14（4）：164.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄14-15.

OBJECTIVE：To prepare Chloral hydrate β-cyclodextrins inclusion complex（CCI）dry syrup and to establish GC method for the content determination of chloral hydrate.METHODS：Chloral hydrate β-cyclodextrins inclusion complex were prepared by staturated solution method and dry syrup was prepared with wet granulation；GC was used to determine the content of chloral hydrate in the preparation.The condition of GC：the analytical column was Rtx-1capillary column with an FID detector.The injector temperature was 200℃.The detector temperature was set at 250℃.RESULTS：Prepared dry syrup was white granule，which was in line with the requirements of related identification and examination.The linear range of chloral hydrate was 2.5～25mg·mL－1（r＝0.9990）with average recovery of 99.24%（RSD＝1.14%，n＝6）.CONCLUSION：The preparation method is simple and feasible.The determination method is simple，sensitive，specific and reproducible，and can be used for quality control of it.

Chloral hydrate；β-cyclodextrins inclusion complex；Dry syrup；Preparation；GC；Quality control

R943；R971+.3

A

1001-0408（2012）25-2365-02

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.25.23

Preparation and Quality Control of Chloral Hydrate β-cyclodextrins Inclusion Complex Dry Syrup

DU Qian，WU Ming，NI Lu-qing，DING Fen，F(xiàn)AN Xian-peng，HU Ling-ling（Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

DU Qian（Laboratory of New Drugs and Clinical Application，Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

WU Ming（The Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Jiangsu Xuzhou 221004，China）

＊講師，碩士。研究方向：藥物新制劑及新劑型。電話：0516-83262139。E-mail：duqian@126.com

2011-07-11

2011-09-13）