胰島素個體化治療

解放軍總醫院內分泌科 臧麗 母義明

時至今日，新的降糖藥物不斷涌現，但胰島素治療仍是控制高血糖的重要手段，具有不可替代的作用。1型糖尿病患者需要胰島素維持生命，也必須使用胰島素控制高血糖。2型糖尿病患者雖然不需要胰島素來維持生命，但由于口服降糖藥的失效或出現口服藥物使用的禁忌證時，仍需要使用胰島素控制高血糖。

糖尿病患者的年齡、病因、病程不同，低血糖發生情況也不盡相同，因而每個患者對血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)控制的目標以及所采取的胰島素治療方案也會有所區別。因此，胰島素個體化治療在糖尿病患者的血糖控制達標、低血糖和體重增加風險、合并癥風險的平衡中起至關重要的作用。胰島素個體化治療的內容包括：合理選擇胰島素治療時機和胰島素劑型、優化胰島素治療方案并利用藥物經濟學手段評估不同胰島素的療效和成本。

胰島素的起始治療

1.胰島素起始治療時機的選擇

1.1 1型糖尿病患者在發病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療。

1.2 2型糖尿病患者在生活方式干預的基礎上，使用2種或2種以上較大劑量口服降糖藥聯合治療3個月后HbA1c仍>7%時，就可以考慮啟動胰島素治療。

1.3 在糖尿病的病程中(包括新診斷的2型糖尿病患者)，有典型的“三多一少”癥狀，空腹血糖明顯增高，血糖波動較大，無明顯誘因體重下降時提示胰島B細胞功能較差，應該盡早啟動胰島素治療。

1.4 在特殊情況下，如發生糖尿病急性并發癥或嚴重慢性并發癥，存在應激情況(感染、外傷、手術等)，合并嚴重合并癥，肝腎功能不全，妊娠糖尿病也應啟動胰島素治療。

2.胰島素起始治療方案的選擇

臨床常用的2型糖尿病患者的胰島素起始治療方案有兩種，一種為基礎胰島素聯合口服降糖藥物；另一種為預混胰島素，每日1～2次皮下注射。美國糖尿病學會(ADA)《糖尿病治療指南》推薦基礎胰島素作為首選起始胰島素?；A胰島素的優點是簡單易行，患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖相對較少，患者體重增加較少。臨床工作中應結合每個患者的血糖特點、血糖控制目標、依從性、體重情況等選擇最適合該患者的胰島素起始治療方案。

胰島素的強化治療

1.胰島素強化治療的個體化選擇

糖尿病控制與并發癥試驗(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)發現，早期強化血糖控制與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死和死亡發生的風險下降相關。對于新診斷和早期2型糖尿病患者提倡早期胰島素強化治療，對使用胰島素強化治療的患者也需要根據患者的依從性、對血糖控制目標的要求以及經濟條件等制定個體化的治療方案。

糖尿病患者心血管風險干預研究(ACCORD)、退伍軍人糖尿病研究(VADT)、糖尿病和心血管疾病行動研究(ADVANCE)試驗結果均支持在糖尿病病程較長、年齡較大并具有多個心血管危險因素或已經發生過心血管病變的人群中，采用強化血糖控制的措施不能減少心血管疾病和死亡發生的風險。相反，ACCORD試驗還顯示在上述人群中，強化血糖控制與死亡發生的風險增加相關，強化降糖的理念受到了挑戰。為保證在安全的基礎上良好的控制血糖，我們應該首先按糖尿病患者的危險程度確定其安全的治療分層目標。建議年齡較大、糖尿病病程較長和已經發生心血管疾病的患者中，要充分平衡血糖控制的利弊，在血糖控制目標的選擇上采用個體化原則，并且應更加關注其他心血管危險因素，如血壓、血脂的控制，最大限度地減少大血管事件，延長患者生命。

2.胰島素強化治療方案的選擇

胰島素強化治療方案分為持續皮下胰島素輸注(CSII)和多次皮下注射。CSII是胰島素強化治療的一種形式，更接近生理性胰島素分泌模式，在控制血糖方面優于多次皮下注射，且低血糖發生的風險小；使用方便，每周更換一次管路，避免了多次皮下注射的痛苦。其缺點是價格相對較高，且患者需要有能力自行調整胰島素輸注裝置。對于胰島素B細胞功能差，依從性較差，血糖波動較大，需長期進行胰島素強化治療，經濟條件較好并且對生活質量提升有較大要求的患者可選擇使用CSII治療。多次皮下注射分為餐時+基礎胰島素治療和每日3次預混胰島素類似物治療，對需要短期進行胰島素強化治療，依從性較好的患者可根據每個患者高血糖的特點選擇該治療方式。

胰島素的優化治療

胰島素是一把雙刃劍，在控制血糖的同時，又增加低血糖的風險和體重增加，增加胰島素的劑量和使用次數可以獲得更低的HbA1c，但卻帶來了更多的風險。且不同類型的胰島素各有其優缺點，優化的胰島素治療方案就是既要使血糖控制達標，又要兼顧使用胰島素帶來的風險，還要兼顧經濟學利益。

胰島素按種類分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物，按劑型分為餐時胰島素、預混胰島素和基礎胰島素。動物胰島素因為存在免疫原性問題，目前較少被應用。人胰島素與人體自身分泌的胰島素的結構完全相同，胰島素類似物通過改變氨基酸分子序列而改變胰島素的藥代動力學特性。胰島素類似物與人胰島素控制HbA1c的能力相似，但胰島素類似物更接近生理性胰島素分泌模式，使用更方便，在減少低血糖發生方面比人胰島素更具優勢，但目前尚缺乏胰島素類似物對于患者長期終點事件(如死亡率、糖尿病相關微血管和大血管并發癥等)優于人胰島素的研究證據，且胰島素類似物的價格相對人胰島素高?？傮w而言，預混胰島素或餐時胰島素在HbA1c達標率方面優于基礎胰島素，但基礎胰島素在使用方便性、減少低血糖發生風險、減少體重增加幅度方面又明顯地優于預混胰島素和餐時胰島素。每一種胰島素治療方案各有其優劣，在臨床工作中應當結合糖尿病患者的實際情況，特別是其血糖譜的特點選擇個體化的胰島素治療方案。

在階梯化治療基礎上實現胰島素個體化治療

2012年ADA/EASD發布的《2型糖尿病患者的高血糖管理：以患者為中心的治療》立場聲明指出，為患者制定個體化的血糖控制目標，要充分考慮患者的個體因素，如：年齡、性別、種族、體重、血糖、合并癥及低血糖發生特點等。聲明強調，生活方式干預仍然是所有降糖治療的基礎，推薦二甲雙胍作為一線用藥，如果生活方式+二甲雙胍治療3個月后HbA1c仍不達標，應加用二線藥物。二線藥物的選擇應關注患者的體重、低血糖安全性以及個體化需求，基礎胰島素列為主要的二線治療藥物。如果二線藥物治療3個月HbA1c仍未達標，應該加用第三種降糖藥物。當HbA1c≥9.0%時，在兩種口服藥物聯合治療的基礎上，加用基礎胰島素較其他方案更為有效。對空腹血糖達標，但是HbA1c不達標的患者，比較簡單和靈活的胰島素方案是“基礎-追加”方案。餐時胰島素劑量可以根據進餐量靈活調整。較預混胰島素更少低血糖和體重增加風險(見圖1)。

此外，優化胰島素治療方案還應兼顧患者的經濟負擔。對糖尿病患者的胰島素治療，不僅應當考慮其疾病本身，還應當綜合考慮患者的經濟狀況等因素，對血糖控制成本與效益進行科學評估，客觀評價，酌情選擇合適的胰島素。

圖片來源：Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach: position statement of ADA and EASD.Diabetes Care.2012 Jun; 35(6): 1364-1379.

總之，胰島素治療要始終堅持個體化的原則，在階梯化治療的基礎上把握起始應用的時機，在強化治療過程中綜合控制危險因素，在優化治療方案中兼顧降糖獲益和成本控制。