從HbA1c分層管理看基礎胰島素的應用策略

四川大學華西醫院內分泌代謝科 李益 童南偉

HbA1c分層管理的概念

糖化血紅蛋白(HbA1c)分層管理，即不籠統推薦糖尿病的固定“一刀切”式控制HbA1c目標，而是根據患者疾病狀態和社會因素的差異進行分層，然后根據各層次的具體情況制定適合該層次的HbA1c控制目標。該概念由中華醫學會內分泌學分會在《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識》提出[1-2]。

控制血糖可延緩糖尿病的發展及并發癥的發生，但其公認的控制目標值一直存在爭議。近年來包括糖尿病患者心血管風險干預研究(ACCORD)、退伍軍人糖尿病研究(VADT)和糖尿病與心血管疾病行動研究(ADVANCE)等眾多有關血糖控制與并發癥關系的臨床研究表明，5年左右強化降糖治療對某些特殊(相當部分已有大血管疾病，病程近10年，平均年齡60歲左右)的2型糖尿病患者的大血管病變無明顯益處，ACCORD研究甚至顯示，控制HbA1c水平接近正常值(＜6.4%)反而增加這類患者的死亡風險。另外，我國2型糖尿病患者血管并發癥以腦血管病和腎損害相對高發，與白種人有些不同。基于以上背景，參考國際權威指南的建議并結合我國糖尿病特點特別是經濟、衛生、文化等方面的地域和個體差異，2010年中華醫學會內分泌學分會制定了該《共識》。

《共識》推崇個體化血糖控制，提出了HbA1c分層管理的理念，制定了根據病情并結合社會因素分層的具體HbA1c控制目標，并對HbA1c目標值的適用人群以HbA1c水平進行了分層(見表1)。《共識》具有實用性和針對性，對于臨床中為患者制定個體化的降糖策略具有重要指導作用。

胰島素的起始治療

1. 胰島素起始治療的時機

胰島素是控制血糖的重要手段，具有高效、經濟、較安全的特點，其在糖尿病管理中的作用不容忽視。多項研究表明，亞裔人胰島B細胞胰島素儲備能力較白種人低，因此我國2型糖尿病患者更應在適當的時候啟動胰島素治療[3]。

1.1 1型糖尿病速發型患者 在發病時就需要啟動胰島素替代治療，且需持續終生使用[4]。

1.2 非妊娠的2型糖尿病和成人隱匿性免疫性糖尿病患者 胰島素起始治療的時機：對于新診斷的患者，除了感染和各種應激狀態外，依據血糖和HbA1c水平啟動胰島素治療的指征各學術組織的推薦大致相同。2011年美國內分泌醫師協會(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)《糖尿病臨床實踐指南》建議HbA1c>9%且有明顯糖毒性臨床表現甚至有酮癥酸中毒傾向者需起始胰島素治療[5]。2012年4月美國糖尿病學會(American Diabetes Association，ADA)和歐洲糖尿病研究協會(European Association for the Study of Diabetes，EASD)《關于2型糖尿病高血糖治療的聯合聲明》中將初始使用胰島素的血糖水平提高了，即血漿葡萄糖高于16.7～19.4mmol/L或HbA1c>10%～12%且有明顯的高血糖癥狀者，或發生了酮血癥則強烈推薦于確診后即起始胰島素治療，但安全穩定后應過渡至口服降糖藥治療[6]。

表1 中國成人2型糖尿病HbA1c目標值建議

需要強調的是，目前沒有任何指南推薦新診斷的或初治的非妊娠2型糖尿病患者無指征地隨意首選胰島素治療。

對于已確診并開始接受治療的患者，中華醫學會內分泌學分會《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》中建議，在采用有效地生活方式干預及兩種或兩種以上口服降糖藥較大劑量治療3個月后血糖仍不達標時或病程中出現無確切誘因的體重下降時，需考慮啟動胰島素治療[3]。2012年4月ADA和EASD《關于2型糖尿病高血糖治療的聯合聲明》中指出，在生活方式干預和二甲雙胍聯合治療3個月HbA1c仍未達標者，可根據患者自身特點及意愿、控制靶目標、藥物特性，選擇以下五種藥物中任何一種聯用：磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物、二肽基肽酶-4抑制劑、胰高糖素樣多肽-1受體激動劑、胰島素(通常選用基礎胰島素)，以求在最小的不良反應下達到血糖靶目標[6]。所以，我們推薦在生活方式干預及兩種或三種降糖藥物治療3個月后血糖未達標時或病程中出現無確切誘因的體重下降時均可啟動胰島素治療。

2. 胰島素起始治療時胰島素種類選擇

目前各學術組織推薦的胰島素起始治療方案不完全一致[3]。多數國家和地區推薦起始治療使用基礎胰島素，如血糖控制不達標，可加用餐時胰島素。《美國內分泌醫師協會專家共識》指出根據不同的HbA1c水平和血糖譜，基礎胰島素、預混胰島素、基礎-餐時胰島素或餐時胰島素一日多次注射、餐時胰島素加二甲雙胍這四種胰島素方案中任一種均可作為起始治療，應該說此方案更科學、更合理，但相對難掌握，特別是非內分泌專科醫生。目前尚無循證醫學證據證實何種胰島素起始治療方案更優。基于IMPROVE研究的結果[7]和我國糖尿病患者的血糖譜特點，《中國成人2型糖尿病胰島素臨床應用專家共識》將基礎胰島素、預混胰島素均列為胰島素起始治療方案的備選方案，這一推薦與2010年版《中國2型糖尿病防治指南》一致[4]，此方案尤其適合非內分泌專科醫生。

迄今，尚缺乏量化指標來判斷起始選擇基礎或預混胰島素。但依據基礎胰島素和預混胰島素的降糖特點，即基礎胰島素降空腹血糖為主而餐后血糖有一定降低，預混胰島素則是在基礎胰島素降糖的基礎之上可較多降低餐后血糖。由此推論，空腹血糖升高為主或空腹餐后血糖需相似水平的降低宜選擇基礎胰島素；以餐后血糖升高為主同時伴空腹血糖升高則宜選擇預混胰島素。

基礎胰島素的應用

1. 基礎胰島素種類的選擇

中效人胰島素和長效胰島素類似物甘精胰島素和地特胰島素均可作為基礎胰島素[3,4,6]。Cochrane一項系統評價顯示，對于2型糖尿病患者，長效胰島素類似物和中效人胰島素對血糖的控制作用無顯著差異，長效胰島素類似物在患者導向的結果(即死亡率、致殘率、生活質量)或者費用方面亦相似[8]。但是，長效胰島素類似物作用時間比中效人胰島素長，在長期治療情況下,血清游離胰島素濃度可保持穩定。這些特性使得與中效人胰島素相比，長效胰島素類似物較少發生嚴重和夜間低血糖[3]。AACE認為，長效胰島素類似物是較理想的基礎胰島素[5,7]。因此，胰島素的選擇應綜合考慮患者疾病狀態、經濟狀況和健康需求，選擇安全、有效、成本-效益高的基礎胰島素。

2. 基礎胰島素治療患者的血糖監測

血糖監測是糖尿病管理的重要組成部分，其監測結果可用于評估糖尿病患者糖代謝紊亂程度、制定合理的降糖方案、反映降糖效果并指導治療方案調整。下面我們將結合2011年中華醫學會糖尿病學分會發布的《中國血糖監測臨床應用指南》，簡要闡述接受基礎胰島素治療患者的血糖監測[9]。

目前應用于臨床的血糖監測方法包括下列四種：自我血糖監測(SMBG)、動態血糖監測(CGM)、糖化血清白蛋白(GA)測定及HbA1c測定。

2.1 SMBG方案 SMBG即患者利用血糖儀在家中開展的血糖監測，能實時反映血糖水平，便于降糖方案調整，同時有助于及時發現和處理低血糖，避免嚴重低血糖的發生。相關研究顯示，在接受胰島素治療的患者中應用自我血糖監測能改善代謝控制、并可能減少糖尿病相關終點事件。接受基礎胰島素治療的患者在血糖達靶目標之前，需每周監測3天的空腹血糖，每兩周復診1次，復診前1天加測5個時間點血糖譜。在血糖達標后每周監測3次血糖，即：空腹、早餐后、晚餐后，每月復診1次，復診前1天加測5個時間點血糖譜(見表2)。

表2 基礎胰島素治療SMBG方案

2.2 CGM CGM是通過葡萄糖感應器監測皮下組織間液的葡萄糖濃度來間接反映血糖水平的監測技術，可以提供連續、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波動的趨勢，發現傳統監測方法不易探測到的高血糖或低血糖。CGM適用于以下患者或情況：①1型糖尿病。②需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者。③在SMBG指導下使用降糖治療的2型糖尿病患者，仍出現無法解釋的嚴重低血糖或反復低血糖，無癥狀性低血糖、夜間低血糖，無法解釋的高血糖，特別是空腹高血糖、血糖波動大，處于對低血糖的恐懼，刻意保持高血糖狀態的患者，SMBG結果良好但HbA1c始終不達標者。④妊娠期糖尿病或糖尿病合并妊娠。⑤患者教育。進行CGM可以促使患者選擇健康的生活方式，提高患者依從性，促進醫患雙方更有效的溝通。⑥其他糖尿病患者如病情需要也可進行CGM，以了解其血糖譜的特點及變化規律。⑦其他伴有血糖變化的內分泌代謝疾病，如胰島素瘤等，也可應用CGM了解血糖變化的特征。

2.3 GA GA反映患者近2～3周內平均血糖水平，為評價患者短期糖代謝控制情況的良好指標，尤其是對于糖尿病患者治療方案調整后療效評估有重要意義。

2.4 HbA1cHbA1c是反映既往2～3月平均血糖水平的指標，是臨床上作為評估長期血糖控制狀況的金標準，也是臨床決定是否需要調整治療的重要依據。根據《中國2型糖尿病防治指南》的建議，HbA1c在治療之初至少每3個月檢測1次，一旦達到治療目標可每6個月檢查一次。

基礎胰島素的劑量調整策略

2010年《中國2型糖尿病防治指南》推薦，基礎胰島素需與口服降糖藥物聯用，于睡前注射[4]。

1. 基礎胰島素起始劑量的確定

基礎胰島素治療一般應從小劑量開始[6]，ADA曾推薦起始劑量可為固定值10IU/d[10]。但這不適合中國患者的特點，因其肥胖及體重情況不同。我們認為，中國以千克體重和血糖為參照較合理，即可按0.1～0.2IU/·kg-1·d-1[6]計算。當出現嚴重高血糖時(血漿葡萄糖高于16.7～19.4mmol/L、HbA1c大于10%～12%)，起始劑量可增大為0.3～0.4IU/·kg-1·d-1[6]。若就診前連續數天監測過空腹血糖值，可將最高血糖值作為起始劑量(如最高血糖值為15.8mmol/L，則以16IU/d作為起始劑量)[12]。通常起始劑量無法使血糖達標，需要對劑量進行適時適量的調整后才能有效控制血糖。

2. 基礎胰島素劑量調整策略

胰島素是降糖最有效的措施。但2011年我國糖尿病現況調查結果顯示，口服降糖藥物聯合胰島素治療的患者HbA1c控制達標率并不高，僅為15%[3]。血糖成功達標的關鍵在于安全和行之有效的劑量調整策略[11]，因此避免低血糖的發生是首要的。

SMBG是劑量調整的基礎。一旦接受基礎胰島素治療，患者就需詳實地記錄自我血糖監測結果、胰島素用量、飲食及運動情況，以作為劑量調整的依據。治療之初，每3個月監測一次HbA1c，用以評估血糖控制情況[6]。

自我劑量調整(self-titration)，即患者自己根據血糖監測結果對胰島素劑量進行調整，近年來相關研究已經證實，與醫生為主導的劑量調整模式相比，自我劑量調整有著潛在優勢[11]。ATLANTUS研究[12]為前瞻性多中心隨機對照試驗，5033名血糖控制不佳的患者均使用甘精胰島素治療，被隨機分成兩組，即自我劑量調整組和醫生主導劑量調整組。自我劑量調整組由患者自己根據前3天平均空腹血漿葡萄糖值每3天調整一次基礎胰島素用量，醫生主導劑量調整組則由醫生每周對患者進行電話或門診隨訪，并根據患者前3天平均空腹血漿葡萄糖值對劑量進行調整。該研究將空腹血漿葡萄糖目標值設定為≤5.5mmol/L。兩組具體劑量調整方案(見表3)。結果顯示，自我劑量調整組與醫生主導劑量調整組相比，其HbA1c和空腹血糖值下降幅度更大，而且并未增加嚴重低血糖的發生率。該研究納入對象中，有一部分患者進入研究前從未接受過胰島素治療。調查員觀察發現，這部分患者在被分入自我劑量調整組后，同樣可以安全、有效地對基礎胰島素劑量進行自我調整。這說明自我劑量調整策略在基礎胰島素起始治療中的可行性。

表3 ATLANTUS研究劑量調整方案

另一方面，如何根據HbA1c控制靶目標確定劑量調整的空腹血糖目標值，對于血糖達標也有著舉足輕重的作用[11]。TITRATE研究[13]顯示，在基礎胰島素自我劑量調整的策略下，空腹血糖目標值(FPG titration targets)不同會引起最終血糖控制情況的差異。 3.9～5.0mmol/L 組與4.4～6.1mmol/L組相比，前者HbA1c下降幅度顯著大于后者，且前者HbA1c的達標率(HbA1c＜7.0%)可達64.3%，后者僅為54.5%，兩者具有顯著差異。而兩者的低血糖發生率和體重增加幅度大致相當。可見較低的空腹血糖劑量調整目標值有助于提高HbA1c的達標率，但決不能完全靠空腹血糖來控制HbA1c，特別是以低血糖為代價尤其是夜間低血糖，這樣會增加死亡率尤其是血管事件的死亡率。至于如何根據不同的控制靶目標確定合適的空腹血糖值，尚無研究給出明確的答案。我們可根據HbA1c對應的平均血糖水平(見表4)[14]，以及現有相關《指南》推薦的血糖控制目標(見表5)[5,15]，并結合自己的臨床經驗確定一個空腹血糖目標值，以用于指導基礎胰島素劑量的調整。

綜上，一個行之有效的劑量調整策略應包含以上兩個要素。首先根據不同人群的HbA1c控制目標制定一個合適的空腹血糖目標值，然后由患者根據血糖監測結果進行自我基礎胰島素劑量調整。調節的頻度可為每3天一次，當前3天的平均空腹血糖值高于空腹血糖目標值時每次可上調1～2IU；當靠近目標值時，上調的頻度應降低，上調的劑量應減少；若出現任何形式的低血糖時，均應適量下調胰島素用量[4,6,10]。同時在血糖未達標前，每3個月復查一次HbA1c，評估血糖控制情況。當空腹血糖顯示已達標而HbA1c卻未達標時，或基礎胰島素用量大于0.5IU/(kg·d)時，均應考慮依據餐后血糖情況適當加用餐時胰島素或改用預混胰島素[4,6]。

表4 糖化血紅蛋白(HbA1c)與平均血糖水平的關系

表5 各指南推薦的血糖控制目標

通過上述討論，我們認為根據患者的不同情況制定“量身定做”式的HbA1c靶目標，而不是籠統的HbA1c<7%的靶目標；一般情況下胰島素不應作為初治2型糖尿病患者的首選；依據血糖譜選擇基礎或預混胰島素作為起始治療；若以基礎胰島素為起始治療，應與口服藥合用，且從小劑量開始，逐漸達標，作好血糖監測，盡量避免低血糖發生即安全達標。

[1] 中華醫學會內分泌學分會.中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識[J]. 中華內分泌代謝雜志, 2011, 27(5): 371-374.

[2] 曹明明,童南偉.中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標的專家共識解讀[J].中國實用內科雜志, 2011, 31(2): 113-115.

[3] 中華醫學會內分泌學分會.成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識[J]. 藥品評價, 2012, 9(1): 42-44.

[4] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2010年版)[M]. 北京: 北京大學出版社, 2011.

[5] American Association of Clinical Endocrinologists. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for Developing A Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan[J]. Endocr Pract, 2011, 17(Suppl2): 1-53.

[6] Inzucchi SE, Nauck M, Bergenstal RM, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach:Position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes[J]. Diabetes Care, 2012, 35(6): 1364-1379.

[7] Valensi P,Benroubi M, Borzi V, et al. Initiating insulin therapy with,or switching existing insulin therapy to,biphasic insulin aspart 30/70 (NovoMix? 30) in routine care: safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the IMPROVE? observational study[J]. Int J of Clin Pract, 2009, 63(3): 522–531.

[8] Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type 2 diabetes mellitus[DB/OL]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2007, 2: CD005613.

[9] 中華醫學會糖尿病學分會.中國血糖監測臨床應用指南(2011年版)[J]. 中華糖尿病雜志, 2011, 3(1): 13-21.

[10] Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: A consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(1): 193–203.

[11] Garber AJ. The importance of titrating starting insulin regimens in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Obesity Metab, 2009, 11(Suppl.5): 10-13.

[12] Davies M, Bianchi-Biscay M, Storm F, et al. Improvement of Glycemic Control in Subjects With Poorly Controlled Type 2 Diabetes: Comparison of two treatment algorithms using insulin glargine[J]. Diabetes Care, 2005, 28(6): 1282-1288.

[13] Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al. Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets - the TITRATETM study[J]. Diabetes Obesity Metab, 2009, 11, 623-631.

[14] American Diabetes Association. Correlation of A1C with average glucose[DB/OL]. http://professional. diabetes. org/eAG.

[15] American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2012[J]. Diabetes Care, 2012, 35(Suppl1): 11-63.