胰島素起始治療模式的選擇

南京中醫藥大學附屬江蘇省中西醫結合醫院、江蘇省中醫藥研究院 劉超 王昆

近年來，隨著2型糖尿病的病理生理機制被逐步明確，對于2型糖尿病的治療方案也日趨完善。盡管口服降糖藥因其方便安全而使患者具有良好的依從性，但胰島素治療卻依然憑借其對血糖的良好控制而在2型糖尿病的治療中占據不可替代的地位。胰島素有許多不同的搭配方案，但總得來說，可以分為基礎胰島素治療策略和預混胰島素治療策略兩大類。在基礎胰島素治療策略中，基礎胰島素可以與口服降糖藥、短效/超短效胰島素進行搭配，而預混治療策略則是主要使用預混胰島素控制血糖。對于不同的胰島素治療方案的優劣可通過有效性、安全性、患者依從性以及藥物經濟學等方面進行評估，本文就基礎或預混胰島素治療策略的優劣作一綜述。

口服降糖藥控制不佳的患者及時啟用胰島素治療

2006年開始，美國糖尿病學會(ADA)和歐洲糖尿病研究會(EASD)對起始胰島素治療的時機達成共識，該共識建議：對于新診斷的2型糖尿病患者，應用單種口服降糖藥物治療3個月不達標者，即可啟動胰島素治療；兩種口服降糖藥物治療3個月不達標者，亦建議啟動胰島素治療。這個《指南》在2012年的更新版本中，依然沒有改變早期起始胰島素治療的建議[1]。

2007年《中國2型糖尿病防治指南》亦建議，經生活方式和口服降糖藥物(OHA)聯合治療仍未達標者，即可開始加入胰島素的聯合治療；一般經過最大劑量口服降糖藥治療后糖化血紅蛋白(HbA1c)仍>7.0%者，即可啟動胰島素治療。同時，該《指南》還制定了治療程序：超重/肥胖的2型糖尿病患者應在飲食、運動、控制體重的同時首選雙胍類藥物，3個月后HbA1c>6.5%者，即應聯合使用其他不同作用機制的口服降糖藥物；再經過3個月的治療后，如果HbA1c>6.5%者，則應該聯合胰島素治療；對于非超重的患者，在飲食、運動、控制體重的同時可以選用任何一種或多種口服降糖藥物，治療3個月后，如果HbA1c>6.5%，就可以聯合應用胰島素治療。

2010年最新修訂的《中國2型糖尿病防治指南》指出：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果血糖仍未達到控制目標，即可開始口服藥和胰島素的聯合治療。一般經過較大劑量多種口服藥聯合治療2～3個月后，HbA1c水平仍然>7.0%者，應考慮啟動胰島素治療。

1.空腹高血糖對總體高血糖的重要性

2型糖尿病患者血糖由空腹血糖(FBG)和餐后血糖(PBG)組成，而HbA1c則反映了總體血糖水平。Riddle等認為，餐后高血糖是基礎高血糖的進一步增加，通過曲線下面積計算，空腹高血糖對總體血糖的貢獻要大于餐后高血糖。

Monnier研究發現[2]，病程不同、血糖水平不同的2型糖尿病患者各自有其不同的血糖譜，隨著病程進展、血糖水平升高而變化，不同患者其空腹高血糖和進餐相關的高血糖的組成和貢獻比例也不相同，其中，病程較長、HbA1c≥8%的2型糖尿病患者中空腹高血糖所占的貢獻比例顯著，進餐相關的高血糖是在空腹高血糖之上進一步升高；當HbA1c在7.3%～8.4%之間時，空腹和餐后血糖對總體血糖的影響是相同的，當HbA1c＞8.5%時，空腹高血糖對總體高血糖的影響大于餐后高血糖。并且，隨著HbA1c的升高，空腹高血糖對總體高血糖的影響相應增大，提示對于血糖控制良好的患者，餐后血糖波動的影響是重要的，而隨著糖尿病的發展，空腹高血糖的影響漸漸占主要地位。

亦有研究表明，對于臨床常見的已接受口服降糖藥治療控制不佳的2型糖尿病患者而言，其空腹高血糖對HbA1c的貢獻比例更高。對于OHA控制不佳患者，Riddle等的研究提示，空腹高血糖對HbA1c的貢獻率達到76%～80%。Riddle研究是對6項治療達標的匯總研究，入選1699例應用飲食控制及OHA治療的2型糖尿病患者，平均糖尿病病程9年。平均HbA1c為8.69%，FPG為10.7mmol/L(193mg/dl)，監測7點血糖情況，以FPG>5.6mmol/L作為高血糖標準計算。結果發現，在這些接受口服藥物治療控制不佳，擬起始胰島素治療的患者中，空腹高血糖對HbA1c具有顯著貢獻。

日本學者Kikuchi等研究發現[3]，亞洲人群中空腹高血糖和餐后高血糖對HbA1c都有貢獻，且兩者對HbA1c的貢獻比例和相關性是不同的，其中，只有空腹血糖隨HbA1c升高而增加，即在2型糖尿病患者中，無論HbA1c在什么水平，空腹血糖對HbA1c的貢獻呈線性相關；而隨著HbA1c升高，餐后血糖對HbA1c的貢獻并未隨之增加，兩者間無明確線性相關性。

ORIGIN研究基線數據對空腹血糖和HbA1c關系分析亦表明，空腹血糖>5.6mmol/L時，其與HbA1c呈正相關，當空腹血糖位于5.6～9.0mmol/L時與HbA1c的相關性更為顯著。而且，空腹血糖與HbA1c的關系不受人種和地域的影響。

國內賈偉平等的研究提示，中國2型糖尿病患者中，HbA1c＞7.5%時，空腹血糖貢獻超過60%。

因此，空腹高血糖可以預測餐后高血糖的升高程度，是推動治療達標(HbA1c＜7%)的核心，降低空腹高血糖可有效降低整個24h血糖譜。

2.基礎胰島素是起始胰島素治療的首選

研究表明，將空腹血糖控制在5.5mmol/L以下可維持恒定的B細胞數目，延緩胰島B細胞功能的衰退。因此，早期給予2型糖尿病患者基礎胰島素替代治療可以減少肝細胞肝糖原輸出，增加周圍組織對葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗，并降低胰島細胞的糖脂毒性。同時，基礎胰島素可直接作用于胰島細胞，減少高糖毒性，恢復內源性胰島素分泌，繼而達到降低餐后血糖的作用。

2007年《中國2型糖尿病防治指南》建議：基礎胰島素應作為單純口服藥物失效時，OHA聯合胰島素治療的首選用藥；近幾年ADA和EASD的共識亦強烈推薦基礎胰島素作為新診斷的2型糖尿病患者進行生活方式干預和二甲雙胍治療失敗后的首選，并指出基礎胰島素可通過對空腹血糖的全天控制從而促進HbA1c和餐后血糖水平的達標，保護胰島功能和減緩B細胞功能的衰退；同時，空腹血糖正常化，也是針對餐后血糖增高進行個體化治療的基石。

INSIGHT研究通過對405例既往僅接受飲食運動治療或OHA治療血糖未達標的患者隨機分配至加用甘精胰島素組或繼續調整OHA組觀察發現，加用基礎胰島素組的HbA1c達標率顯著高于繼續調整OHA組。Gerstein等研究表明，在OHA基礎上起始基礎胰島素，低血糖發生率明顯低于繼續調整OHA方案。而Riddle等發現，基礎胰島素治療后，空腹血糖對HbA1c的貢獻率仍超過40%，即使在HbA1c接近7%的時候，基礎胰島素治療仍然可以使HbA1c進一步改善。

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國內一項隨機、開放、兩中心的平行對照研究亦發現，80例接受過預混胰島素或口服降糖藥治療的2型糖尿病患者，隨機接受每日1次甘精胰島素加格列美脲3mg或每日2次預混胰島素加格列美脲3mg，治療12周后，基礎胰島素組低血糖發生率明顯低于預混胰島素治療。而Hammer等一項為期12周的開放性，多中心觀察研究發現，5045例使用預混胰島素治療的2型糖尿病患者，轉換為基礎胰島素加口服降糖藥治療，在HbA1c下降1.1%的同時，低血糖發生事件由1306例降低為16例。

最新公布的ORIGIN研究納入12000余例具有心血管疾病(CVD)高危因素的2型糖尿病或糖尿病前期患者，將入選者分為常規階梯治療和起始用基礎胰島素治療組，觀察4年。結果顯示，與常規治療組相比，基礎胰島素起始治療組糖尿病前期發展為糖尿病的風險降低28%，但兩組患者CVD危險性均未見顯著降低。

基礎胰島素治療策略

鑒于空腹高血糖在整體血糖中的重要作用，故胰島素起始治療應首先選擇基礎胰島素，在空腹血糖達標之后，再考慮針對由進餐引起的高血糖進行治療。

1.空腹血糖控制范圍的確定

基礎治療策略的關鍵是在安全的前提下盡可能地降低空腹血糖以使HbA1c達標，故空腹血糖控制范圍的確定對HbA1c達標至關重要。

LANMET研究對110例口服降糖藥物血糖控制不佳且未接受過胰島素治療的2型糖尿病患者，分別給予甘精胰島素加二甲雙胍或NPH胰島素加二甲雙胍治療，比較兩組的療效和安全性。研究發現，首先控制空腹高血糖使之正常化，可促使升高的餐后高血糖隨之下降，從而有效地促進HbA1c達標[4]。

不僅如此，本研究還發現，口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者，空腹血糖與HbA1c接近線性關系，單純降低空腹血糖到5.6mmol/L時，患者的HbA1c水平接近7%。其他研究也表明，2型糖尿病患者采用甘精胰島素聯用二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮類藥物等治療方案時，可以通過降低空腹血糖到5.6mmol/L，簡單方便地使患者HbA1c達標[5]。 因此，目前公認的空腹血糖目標值大多界定在5.6mmol/L。

2.基礎-餐時胰島素治療方案

實施基礎胰島素治療的第一步就是選擇合適類型的胰島素。目前，臨床上可供使用的基礎胰島素包括甘精胰島素、地特胰島素和中效胰島素NPH。在0.2～0.4IU/kg的劑量范圍內，只有甘精胰島素才能夠維持24h的降糖療效，因此，嚴格地說，只有這類胰島素才是患者的最佳選擇。現有的資料提示，與NPH胰島素相比，甘精胰島素和地特胰島素的降糖效果相近，但低血糖發生率更低，體重增加較少，使得患者的依從性進一步提高。

確定了胰島素的種類之后，就需要確定胰島素的起始劑量。一般按0.1～0.2IU/kg計算，或者從10IU/d開始。有些學者建議可以根據空腹血糖的數值決定胰島素的起始劑量，即胰島素的劑量等于FBG值(mmol/L)。

下一步則需要明確注射時間和次數。通常情況下，三種基礎胰島素都從每日睡前1次開始，必要的時候，NPH胰島素和地特胰島素可以在早餐前和睡前各注射一次。有些患者全天血糖譜都處于比較高的范圍，或者一些特殊患者易于出現夜間低血糖，這時則可以考慮在早餐前注射1次甘精胰島素或另外兩種胰島素制劑。

對于之前未接受過胰島素治療的糖尿病患者而言，每日胰島素的需求總量(TDI)約為0.5IU/kg；如果該患者之前已接受過胰島素治療注射，則TDI就是當前所注射胰島素劑量的總和。通常三餐前注射的短效胰島素劑量之和應占TDI的60%，整體上講，早餐前的胰島素劑量往往大于中餐前及晚餐前的胰島素劑量。剩余的40%TDI可用作基礎胰島素劑量進行治療。初始劑量確定以后，根據空腹血糖和三餐后血糖水平分別調整睡前和三餐前的胰島素劑量，每3～5d調整1次，根據血糖水平每次調整1～4IU，直到血糖達標。

基礎胰島素的劑量調整比較簡單。初始劑量確定以后，對于每天1次睡前基礎胰島素治療的糖尿病患者，根據空腹血糖水平調整基礎胰島素劑量；對于少數采用每天兩次(早餐前、睡前)基礎胰島素治療的患者，可以根據空腹血糖水平調整睡前基礎胰島素劑量、根據晚餐前血糖水平調整早餐前胰島素劑量；每3～5d調整1次，每次調整1～4IU，直到血糖達標。該種劑量調整方案適用于NPH胰島素、甘精胰島素和地特胰島素[6]。

當出現HbA1c>7%或因夜間低血糖而不能繼續增加基礎胰島素劑量時，應考慮優化基礎胰島素的治療方案。首先鎖定控制空腹血糖正常化目標，逐漸增加基礎胰島素劑量至最大化(0.5～0.7IU/kg)；當OHA加基礎胰島素劑量最大化仍不足夠時，則考慮基礎-追加方案，即在一天主餐前(影響血糖波動最大的一餐)加一次或兩次餐時胰島素治療，將使多數患者HbA1c達標。

假如經過基礎-追加方案治療之后，患者血糖依然不能達標，則需要考慮基礎-餐時治療方案，即通過每天4次注射來實現血糖達標，一般在三餐前選擇短或速效胰島素，而睡前聯合1次中效或長效胰島素。

在基礎、基礎-追加以及基礎-餐時胰島素這三個循序漸進的方案中，及時添加餐時胰島素，并積極增加基礎和餐時胰島素的劑量至最大化是治療成功的關鍵[7]。

總之，目前對于2型糖尿病患者來說，基礎胰島素、基礎-追加、基礎-餐時胰島素方案的實施較其他方案更加靈活、更為個體化。盡早啟用基礎胰島素并積極優化使用劑量，必要時在主餐前加用餐時胰島素可以在2型糖尿病初診階段實施，以利于患者的胰島B細胞功能得到最大程度的恢復，從而維持血糖長期穩定的達標。

預混胰島素治療策略

雖然基礎胰島素的地位變得愈加重要，但某些特殊情況下，預混胰島素仍然具有不可替代的地位，它們與基礎胰島素之間取長補短、相得益彰。

預混胰島素通過每日2～3次皮下注射而達到降低血糖的目的。但與基礎胰島素的平穩降糖相比，這類制劑具有一定的缺陷。由于預混胰島素中的短效胰島素吸收較慢且作用時程較短，胰島素存在峰值，1日2次的注射方案并不能完全模擬生理性的胰島素分泌模式，其缺點是：早餐前注射后，預混胰島素中的中效胰島素在午餐前才出現吸收峰，因此，若早餐后的血糖控制滿意(低于7.8mmol/L)，則午餐前低血糖發生風險增加。同理，晚餐前注射胰島素劑量較大時，睡前低血糖的風險亦增加。另一方面，該方案不能提供午餐所需的胰島素，有可能造成午餐后的高血糖。不僅如此，預混胰島素治療需要較嚴格規律的生活方式及飲食配合，胰島素的用量較基礎胰島素方案大，體重增加、低血糖發生率較基礎胰島素方案明顯[8]。

然而，作為糖尿病治療的折中方案，預混胰島素尤其是預混胰島素類似物在一定程度上可兼顧平均血糖及血糖漂移，每日2次或3次胰島素注射模式較為方便。因此，迄今為止，這類藥物在中國的糖尿病市場依然占據不可忽視的份額，是2型糖尿病治療中使用最廣泛的胰島素制劑。當HbA1c控制于8.5%～9.0%時，與基礎胰島素相比，預混胰島素類似物能更快使血糖達標[9]。

為此，最新的ADA/EASD指南接受了美國內分泌醫師學會(ACE/AACE)與中華糖尿病學分會的建議，提出在飲食、運動和口服降糖藥治療的基礎上，HbA1c仍不達標的2型糖尿病患者，除可以直接使用基礎胰島素治療外，也可以把預混胰島素治療作為替代方案加以選擇[1,5]。

另外，1型糖尿病在蜜月期階段亦可以短期使用預混胰島素2～3次/d注射。

一般而言，預混胰島素的起始劑量為0.2IU/(kg·d)或每日10～12IU。胰島素使用過程中，需要按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前、后血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天調整一次，每次調整的劑量為1～4IU，直到血糖達標。

結 語

綜上所述，對于2型糖尿病患者而言，早期啟動胰島素治療將有助于血糖的達標及胰島B細胞功能恢復。而采用基礎胰島素治療，并逐步調整至基礎-追加或基礎-餐時方案，將更有利于模擬生理性胰島素分泌模式，降低體重增加和低血糖的發生率，增加患者的依從性和生活質量，在靈活方便的胰島素劑量調整過程中，讓更多的糖尿病患者輕松達標。

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