甘精胰島素治療的時間韻律

中南大學湘雅二醫院代謝內分泌研究所 戴如春 胡世弟 曾雅琳

最新的糖尿病流行病學調查結果顯示[1]，中國糖尿病患病率已達9.7%。強化血糖控制最好的方法是最大程度模擬生理性胰島素的分泌模式，模擬餐時胰島素分泌多用短效胰島素或作用更快的速效胰島素類似物，而模擬生理性基礎胰島素分泌則要求持續時間較長(如24h)、降糖作用平穩且不為其他因素影響。傳統的基礎胰島素(如NPH胰島素)因其具有吸收變異度大、作用時間短、作用峰值明顯、低血糖發生率高，正在被日益廣泛使用的長效胰島素類似物所取代。甘精胰島素作為第一個通過DNA重組技術生產的長效胰島素類似物，美國食品和藥品監督管理局(FDA)和歐洲藥品產品評審委員會(EMEA)分別于2000年4月和6月，批準其用于治療1型糖尿病(年齡>6歲)和2型糖尿病[2]。本文主要探討甘精胰島素的藥代動力學特點及其臨床療效。

甘精胰島素24h平穩降糖的特點

理想的基礎胰島素應具備以下特點：①藥代動力學曲線平坦，無明顯吸收高峰。②低血糖發生頻率低。③作用持續時間能覆蓋24h，滿足1天1次使用。④變異度低，能較好地適應患者的生活習慣。⑤制劑為澄清溶液，注射前無須重新混合。甘精胰島素作為一種新型的長效胰島素類似物，通過分子結構的改變使其內部的穩定性增強，并在酸性環境(pH4.0)完全溶解，吸收過程延緩[3]，降低血糖作用平穩而持久，1天1次注射，可維持24h作用，無明顯峰值出現，模擬人體基礎胰島素分泌模式，并且低血糖發生率較低。

Lepore[4]等的研究首次提出甘精胰島素的藥效時間為22±4h，且無明顯峰值效應，與持續皮下胰島素輸注的作用曲線類似。其后幾乎所有在健康人、1型糖尿病和2型糖尿病患者進行的研究都表明，甘精胰島素的時間-作用曲線平坦，無明顯峰值。也有人對Lepore等的研究中對甘精胰島素的時間-作用曲線平坦、無明顯峰值這一描述提出質疑，提出用“消長變化”[5]或“輕微上升和下降”[6]來描述更貼切。一項單中心、隨機、雙盲劑量-作用研究表明[7]：單次皮下注射持續作用至少24h，隨著劑量的變化(0、0.5、1.0、1.5和2.0IU/kg)時間-作用曲線仍然平坦，無明顯峰值出現，這一點說明甘精胰島素的作用受劑量的影響較小。

在作用持續時間方面，Heise和Pieber[6]等根據檢索到的10個關于地特胰島素與甘精胰島素鉗夾試驗，進行綜述分析表明，在0.35～0.8IU/kg的臨床相關劑量范圍內，地特胰島素與甘精胰島素的平均作用時間在1型糖尿病中接近24h，而在2型糖尿病中至少24h，研究同時也證明，甘精胰島素單次注射時作用持續時間為22～24h，穩態條件下可達24～25.6h，這反映了甘精胰島素在治療初始階段會在體內有輕度的蓄積。而這一推想與另一項由15名1型糖尿病患者參與的為期12天的試驗結論相違背，該研究通過1天1次注射固定劑量甘精胰島素，在給藥的第1、4、11天，每小時測定患者游離血清胰島素和血糖濃度，結果顯示，這3天的游離血清胰島素水平和其他藥代動力學參數無明顯變化，提示1天1次注射甘精胰島素不會引起蓄積作用[8]。

此外，有研究表明甘精胰島素不同部位(如：腹部、大腿、臀部等)注射對降糖效果影響不大[9]。一項由Peter[10]等進行的研究表明，30min的運動對1型糖尿病患者甘精胰島素體內的吸收無影響。 在注射時間方面，有研究表明早餐前、晚餐前或睡覺前使用甘精胰島素有著相同的療效和安全性，因而使用較靈活[11]。甘精胰島素不受注射部位、運動等的影響，且注射時間靈活，作用時間長達24h，且無明顯峰值，夜間低血糖發生率低，1天1次注射更好地適合24h平穩降糖治療。

三種基礎胰島素藥代動力學及臨床應用

1.三種基礎胰島素藥代動力學特征

NPH胰島素是將重組人胰島素與鋅和魚精蛋白混合，從而延緩其作用時間，用前需要混勻。其經皮下注射后平均1.5h起效，4～12h達峰，作用持續18～24h。常用于睡前給藥以控制夜間和清晨空腹血糖。NPH胰島素的作用時間雖得到延長但仍不足24h，且存在明顯峰效應，吸收不穩定，不利于血糖的平穩控制，與生理性基礎胰島素分泌模式有著不小的差距。與NPH胰島素相比，甘精胰島素具有以下特點：①皮下注射后甘精胰島素的吸收類似于生理狀態下的基礎胰島素分泌模式，為平穩無峰值或峰值較小的血藥濃度/時間譜；②1天注射1次，有效作用時間可以維持24h以上；③不同注射部位吸收變異率小；④甘精胰島素溶液不是混懸液，注射前不需要搖勻。

一項為期2周的隨機、雙盲、交叉研究中從藥代動力學方面對甘精胰島素與地特胰島素進行比較，24名1型糖尿病患者，隨機接受0.35IU/kg甘精胰島素或地特胰島素皮下注射，采用葡萄糖鉗夾，將血糖鉗夾在100mg/dl，持續24h。研究對兩種基礎胰島素的作用時間進行了比較，結果顯示，地特胰島素作用結束時間為17.5h，甘精胰島素的作用結束時間為24h；地特胰島素的有效作用持續時間僅為15.5h，甘精胰島素的有效作用持續時間為24h。這說明，甘精胰島素的作用時間長達24h，顯著長于地特胰島素。而在葡萄糖輸注率(GIR)方面，前12h內兩者基本上相似，但在12～24h，地特胰島素的GIR降低速率顯著快于甘精胰島素(P<0.001)，甘精胰島素的穩定性占優。同時甘精胰島素24h血糖水平始終穩定于103±3.6mg/dl，并且全部受試者完成研究；而地特胰島素在16h后，血糖水平逐漸升高，且僅33%的患者完成研究。研究還觀察了兩種基礎胰島素的胰島素活性覆蓋時間，結果顯示，0～24h，甘精胰島素的總體胰島素活性顯著高于地特胰島素；深入分析0～12h、12～24h的胰島素活性，結果顯示：1～12h，二者的胰島素活性相似；12～24h，甘精胰島素活性顯著高于地特胰島素。這說明，甘精胰島素活性足以覆蓋24h，顯著優于地特胰島素[12]。另一項在1型糖尿病和2型糖尿病患者多項鉗夾實驗中甘精胰島素或地特胰島素的藥效學曲線對比發現，甘精胰島素作用峰值相對不明顯，作用時間維持至少24h，與劑量無明顯關系，注射16h后，仍保持較強的降糖作用。而地特胰島素作用峰值相對較明顯，作用時間與劑量呈一定關系，較大劑量時維持24h，較小劑量時不足24h，注射16h后不論何種劑量及糖尿病類型，降糖作用降低顯著[6]。由Porcellati[7]等綜合多項研究也表明，地特胰島素作用持續時間與劑量明顯相關，因此要達到24h平穩降糖，地特胰島素可能需要1天2次或多次給藥。

Lucidi[13]等采用隨機、單盲、三組交叉實驗，在2型糖尿病患者中觀察地特胰島素、甘精胰島素、NPH胰島素的藥代動力學和藥效學差異。18例2型糖尿病應用NPH胰島素和口服降糖藥的患者，為期2周的導入期，期間繼續治療，隨機分成3組分別給予不同基礎胰島素治療1周，然后進行正葡萄糖鉗夾實驗32h，3組交叉，再洗脫1周，洗脫期采用NPH胰島素和口服降糖藥治療。研究顯示，甘精胰島素較地特胰島素、NPH胰島素有較高的葡萄糖輸注率(GIR)，甘精胰島素32h GIR的曲線下面積(AUC)大于NPH胰島素(高31%)和地特胰島素(高42%)。有研究進一步證實，在不同體質指數(BMI)患者中，甘精胰島素較地特胰島素、NPH胰島素均有較高的葡萄糖輸注率。在作用持續時間方面，甘精胰島素更長，且個體間變異度甘精胰島素較低，上述結果均提示，甘精胰島素較地特胰島素、NPH胰島素更好的維持全天血糖平穩。但三者在降HbA1c和空腹血糖方面無顯著性差異。此外，甘精胰島素在抑制胰高糖素內源性C肽、游離脂肪酸等方面的作用也強于地特胰島素，但地特胰島素在減少糖尿病患者體重增加方面較甘精胰島素和NPH胰島素具有獨特的優勢。

綜上所述，在1型和2型糖尿病患者及健康受試者中，常規劑量以上的甘精胰島素均可以較平穩地作用24h、且無明顯峰值；地特胰島素在1型糖尿病患者中作用持續時間約16h，而在2型糖尿病患者中僅較大劑量時可能作用24h，但較小劑量(<0.4IU/kg) 時不能維持24h，無論何種劑量、何種糖尿病，在注射16h后作用均明顯下降。NPH胰島素則變異性較大，相對不穩定。

2.三種基礎胰島素在臨床中的應用

2.1 注射時間 甘精胰島素注射時間更靈活。一項為期24周的多國、開放、隨機研究，624例口服降糖藥(OAD)控制不佳的2型糖尿病患者接受早間或睡前甘精胰島素加格列美脲治療，比較不同時間給藥后患者夜間低血糖事件的發生率及注射時間對空腹血糖(FBG)控制的影響，結果表明：早餐前或睡前注射甘精胰島素，空腹血糖(FBG)控制相似，血糖譜差異不明顯，夜間低血糖事件的發生率也基本一致[14]。另一項為期20周的多中心、隨機、開放、三組交叉、平行組試驗在歐洲和美國的91個中心展開。主要研究終點在血糖控制不佳的2型糖尿病患者中比較地特胰島素和1天2次NPH胰島素加一種或多種口服降糖藥的療效和耐受性，以及評估不同時間注射地特胰島素的療效。結果顯示，地特胰島素早餐前注射，空腹血糖(FBG)控制弱于睡前注射[15]。

2.2 注射次數 甘精胰島素注射次數更少。甘精胰島素具有長效作用，可以1天1次固定時間皮下注射給藥；地特胰島素與口服降糖藥聯合使用時，推薦初始治療方案為1天1次給藥，而當地特胰島素作為基礎-餐時胰島素給藥時，根據患者情況1天1次或2次注射給藥；NPH胰島素作用時間較短，1天1次常常不能有效控制全天血糖，且夜間低血糖發生率高，需每天多次給藥[9]。

2.3 注射劑量 甘精胰島素注射劑量更少。一項RCT薈萃分析表明：在2型糖尿病患者中，達到相似血糖控制，甘精胰島素(1天1次注射給藥)與地特胰島素(1天1次或2次注射給藥)、NPH胰島素(1天1次或2次注射給藥)相比所需胰島素劑量更少[16]。

2.4 血糖變異 平均血糖漂移幅度、空腹、晚餐前血糖變異系數無明顯差異，在日內/日間血糖變異方面甘精胰島素優于地特胰島素。一項隨機、交叉、開放、單中心研究，11例使用基礎(NPH)-餐時治療的糖尿病患者(6例1型糖尿病，5例2型糖尿病)，將NPH胰島素等劑量隨機轉換為甘精或地特胰島素睡前注射，然后交叉期間胰島素劑量及其它降糖治療不變，72h血糖監測比較降糖效力及血糖變異度，結果顯示：平均血糖水平，甘精胰島素組明顯低于地特胰島素組(9.6±2.4 vs 10.4±2.8mmol/L，P=0.038)，血糖控制差異主要發生于晚間；標準差(SD)與平均日間血糖差異(MODD)在甘精胰島素組中最小，而平均血糖漂移幅度(MAGE)兩組無明顯差異，因此甘精胰島素日內/日間血糖變異度更小[17]。一項隨機、交叉、多中心研究，88例使用基礎(甘精胰島素)-餐時治療的1型糖尿病患者，餐時胰島素為谷賴胰島素，先用甘精胰島素、地特胰島素分別給兩組睡前注射16周，然后再等劑量轉換交叉治療16周，期間胰島素劑量依據空腹、餐前、餐后1～2h及睡前血糖水平調整以每交叉期后8周內空腹血糖變異系數作為主要終點，晚餐前血糖(PDBG)，平均血糖漂移幅度(MAGE)及平均日間血糖差異(MODD)為次要終點，結果顯示：兩組空腹血糖變異系數，晚餐前血糖(PDBG)，平均血糖漂移幅度(MAGE)無明顯差異[18]。另一項為期26周、多中心、開放、隨機、平行研究，320例使用胰島素治療的1型糖尿病患者，隨機分為基礎(1天1次甘精胰島素或1天2次地特胰島素)-餐時(門冬胰島素)，依據空腹血糖調整甘精胰島素劑量，依據空腹、晚餐前血糖調整地特劑量，餐時劑量經調整后不變，以HbA1c較基線變化及低血糖發生率為主要觀察指標，同時觀察9點血糖譜(三餐前后、睡前、凌晨2點、4點血糖)結果表明：兩組個體內血糖變異系數相似[19]。

2.5 全天血糖譜 一項雙盲、隨機、交叉研究比較了1天1次(睡前注射)地特胰島素和甘精胰島素的療效：在相似劑量下，地特胰島素和甘精胰島素具有相似24h血糖譜。日間血糖控制無明顯差異，但晚餐前后至夜間血糖，甘精胰島素優于地特胰島素[20]。

2.6 HbA1c及低血糖風險 一項RCT研究對比甘精胰島素與地特胰島素的HbAlc及低血糖風險，結果顯示在HbAlc控制和低血糖發生率方面兩者差異不明顯[21]。在一項頭對頭、隨機、非劣效對照臨床實驗中，共入組了964名患者，年齡為40～75歲之間。2型糖尿病史為1年以上，且使用降糖藥后的血糖控制效果不佳，患者被隨機分為甘精胰島素1天1次組(晚餐后或臨睡前注射)，或地特胰島素1天2次組(早餐后和晚餐前注射)，并同時服用固定劑量的二甲雙胍，為達到主要研究終點(HbAlc低于7%，且無證實的低血糖)，甘精胰島素組患者使用的平均日劑量為43.5IU，而地特胰島素組則為76.5IU，比甘精胰島素組高76%(P<0.001)。盡管1天1次甘精胰島素組的胰島素劑量較低，卻與1天2次地特胰島素組具有相似的血糖(HbA1c)改善效果和相似的低血糖發生率(分別為27.5%和25.6%，P=0.52)。甘精胰島素組患者的空腹血糖降低也顯著優于地特胰島素組(甘精胰島素組為-63.1mg/dl，地特胰島素組為-57.7mg/dl，P<0.001)。研究顯示，對于初次使用胰島素的2型糖尿病患者，1天1次甘精胰島素與1天2次地特胰島素相比 血糖控制效果相同、體重增加稍多、但需要的胰島素劑量較低。在該研究中，1天1次甘精胰島素組患者的治療滿意度明顯高于地特胰島素組，而且甘精胰島素組患者的脫落率較地特胰島素組低50%以上(4.6% vs 10.1%，P=0.001)。兩組的總體低血糖和夜間低血糖發生率相似，但1天1次甘精胰島素組日間低血糖發生率顯著低于1天2次地特胰島素組(分別為1.06次/患者年和1.64次/患者年，P=0.046)。地特胰島素組的患者體重增加較少于甘精胰島素組(分別增加0.6kg和14kg，差異為0.77kg，P<0.001)[22]。Rosenstock等在一項持續28周的多中心開放性研究中，將518例2型糖尿病患者隨機分配入甘精組和NPH胰島素組(1天1次或2次)。結果顯示，甘精組和NPH胰島素組HbA1c水平分別下降0.41%和0.59%(P>0.05)，癥狀性低血糖發生率分別為61.4%和66.8%，但甘精胰島素組夜間低血糖發生率(26.5%)明顯低于NPH胰島素組(35.5%)，且甘精組較NPH組患者體重增加較少，分別為0.4kg和1.4kg(P<0.001)。表明對于2型糖尿病患者，每天睡前1次甘精胰島素和1天1次或2次NPH胰島素同樣能改善并保持血糖控制，此外，甘精胰島素治療的患者夜間低血糖發生率更低，體重增加也較少[23]。

甘精胰島素應用于不同治療方案的臨床療效

1.甘精胰島素聯合口服降糖藥治療方案

胰島素是糖尿病患者最有效的治療藥物之一，它能在不依賴正常胰島B細胞存在的情況下發揮降糖療效，適用于疾病的任何階段。但是在降低血糖時使用的胰島素劑量越大，體重增加的程度越明顯，體重增加會加劇胰島素抵抗，需要更多的外源性胰島素補充，形成惡性循環，且能降低胰島素對糖尿病的療效。此外，幾乎所有的口服降糖藥物(OAD)即使在其最大劑量時也只能維持血糖達標一段時間，大部分糖尿病患者需在口服降糖藥基礎上加用胰島素治療[24]。胰島素聯合口服降糖藥物方案，胰島素注射次數、注射劑量較少，體重增加也較少，更適合2型糖尿病患者，因此，有必要將基礎胰島素與不同機制的降糖藥物聯合起來治療糖尿病。

二甲雙胍主要作用是抑制肝糖輸出，主要降低的是空腹血糖和HbA1c水平，在一定程度上能減輕胰島素抵抗。二甲雙胍與基礎胰島素聯合治療能減輕單用基礎胰島素治療時的體重增加程度，還可以減少胰島素用量。一項包括了20個隨機對照研究的系統評價顯示：胰島素聯合口服降糖藥治療能使胰島素劑量減少43%，且不會導致低血糖事件的增加[25]。噻唑烷二酮類藥物通過激活過氧化物酶體增生物激活受體，介導胰島素敏感相關基因的表達，增加脂肪、肌肉及肝臟等對胰島素的敏感性，研究顯示噻唑烷二酮類藥物聯用基礎胰島素治療時，能減少胰島素的用量，且降糖療效優于單用基礎胰島素，噻唑烷二酮類藥物聯用基礎胰島素能起到協同保護胰島B細胞功能和改善胰島素抵抗的作用，從而延緩疾病進程，但噻唑烷二酮類藥物與基礎胰島素聯用時，體重增加程度及水鈉潴留更明顯。雙胍類及噻唑烷二酮類藥物作為胰島素增敏劑主要用于控制空腹血糖，在空腹血糖水平較高的患者中與基礎胰島素聯用具有較好的降糖效果。

磺脲類藥物主要是通過結合胰島B細胞上ATP敏感性鉀通道，刺激胰島素分泌來降低血糖水平，磺脲類藥物聯用基礎胰島素治療，其降糖療效優于單用基礎胰島素治療，且聯合治療能減少胰島素的用量，但是，磺脲類藥物聯合胰島素治療時，體重增加的程度及低血糖的風險更高。格列奈類藥物(包括瑞格列奈和那格列奈)能有效改善胰島素的一相分泌，與基礎胰島素聯用能夠起到全面控制血糖的作用，基礎胰島素聯合格列奈類藥物治療能恢復進餐時胰島素的一相分泌。那格列奈結合磺脲類受體快速而短暫，口服那格列奈30min時胰島素分泌明顯增加，1h達高峰，3h后恢復到基礎胰島素水平，因此引發低血糖的風險低，體重增加程度輕，且不會加速胰島B細胞的凋亡。格列奈類藥物的半衰期較短，因而給藥次數多。控制空腹血糖的基礎胰島素聯合能恢復胰島素一相分泌進而降低餐后血糖的格列奈類藥物，能模擬正常胰島素分泌模式，因此基礎胰島素聯用格列奈類藥物是比較合理的方案。α-糖苷酶抑制劑主要通過抑制小腸黏膜上的葡萄糖苷酶，延緩碳水化合物的吸收速率，而攝入的碳水化合物量及其吸收的速率影響餐后血糖水平。阿卡波糖與基礎胰島素聯用能同時控制餐后及空腹血糖，且糖苷酶抑制劑治療不會導致體重增加和低血糖事件。因此，α-糖苷酶抑制劑聯合基礎胰島素是一種能全面控制血糖的治療方案。一項單中心、開放、隨機、平行的研究對比了甘精胰島素聯合瑞格列奈與聯合阿卡波糖的降糖特點，結果顯示，空腹血糖(FBG)、餐后血糖(PPG)、HbA1c、家庭血糖監測水平(HBGM)幾乎沒有差別，但是阿卡波糖的低血糖發生率和體重增加較低。但此項研究沒有對聯合方案的藥代動力學參數進行分析[26]。

二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物能改善胰島素抵抗，增強胰島素的療效；磺脲類藥物、格列奈類藥物、DPP-4抑制劑能起到促進餐時胰島素分泌的作用；α-糖苷酶抑制劑能減少葡萄糖的吸收。這些口服抗糖尿病藥物與基礎胰島素聯合應用，胰島素注射次數、注射劑量減少，體重增加也減少，能起到全面控制血糖的作用，但目前關于基礎胰島素聯合口服降糖藥物的藥代動力學研究較少，開展此類研究有助于臨床醫生更好的選擇降糖方案。

2.甘精胰島素基礎-餐時治療方案

正常生理胰島素分泌模式，既有持續性基礎胰島素分泌以保持空腹狀態下血糖水平正常，又有進餐后胰島素分泌迅速增加以控制進餐后血糖水平。基礎-餐時治療方案具有更接近生理胰島素分泌模式，有效全面降低血糖的作用特點。基于目前臨床使用的胰島素藥代動力學性質以及健康人胰島素分泌的生理特點，在使用胰島素強化治療時，通常考慮選擇中/長效胰島素模擬持續小劑量的胰島素基礎分泌模式以控制空腹狀態的血糖水平，同時給予短/速效胰島素模擬快速大劑量的胰島素餐時追加分泌模式以降低餐后血糖濃度，這是臨床經常使用的基礎-餐時胰島素強化治療方案。糖尿病患者很多需要采用基礎-餐時治療方案進行胰島素強化治療，以更好地改善血糖控制，進而減少或延緩糖尿病并發癥發生發展。基礎-餐時胰島素治療方案的實施和調整較為簡單。通常情況，基礎-餐時治療方案可通過1天4次注射來實現，即每日三餐前選擇短/速效胰島素、睡前聯合1次中/長效胰島素進行治療。同時，一些不常用的特殊基礎-餐時治療方案參見表1[27]。

當前，臨床使用的基礎胰島素主要包括中效NPH人胰島素和兩種長效胰島素類似物—甘精胰島素與地特胰島素。鉗夾研究證實，甘精胰島素的藥效學曲線平坦，并且作用持續時間長達24h，1天1次注射就可以達到良好的血糖控制，同時提供較為可靠、恒定的基礎胰島素濃度而適用于基礎-餐時胰島素治療方案。以藥代動力學為基礎觀察24h內，甘精胰島素應用于不同基礎-餐時治療方案中的血藥濃度，峰值及療效方面的變化能夠為我們提供臨床合理、最佳治療方案依據。

表1 可選擇的基礎-餐時胰島素治療方案

結 語

甘精胰島素作為一種新型的長效胰島素類似物，降低血糖作用平穩而持久，1天1次注射給藥，可維持24h作用，無明顯峰值出現，很好地模擬人體基礎胰島素分泌模式，并且低血糖發生率較低，具有24h平穩降糖的特點。甘精胰島素與餐前速效胰島素或口服降糖藥聯用，能更有效控制血糖，實現血糖達標，但對于甘精胰島素聯合口服降糖藥及甘精胰島素應用于基礎-餐時治療方案的藥代動力學特點研究有待進一步開展和評價。

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