維生素E自乳化固體分散體的制備

黎璐平，楊 微，夏旭英，陳雅芬，劉永瓊

(武漢工程大學環境與化工清潔生產實驗教學示范中心，綠色化工過程省部共建教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

0 引 言

維生素E(Vitamin E, 簡稱VE)，又稱生育酚，可增加細胞的抗氧化作用，維持和促進生殖機能.其具有一定的抗老化作用，還能改善脂質代謝，防止動脈硬化，降低血脂.臨床用于預防習慣性流產和先兆性流產，以及更年期綜合癥的治療[1].中國藥典2010版二部收錄的VE制劑品種有片劑、軟膠囊劑、粉劑和注射劑.

VE難溶于水，制成口服油溶液制劑，易被氧化而失效；制備成固體制劑(片劑、粉劑)，生物利用度低.近年來，相繼有學者將脂溶性VE藥物制成納米乳劑和脂質體新的給藥載體[2-3].納米乳劑一般是液體制劑形式，或通過封裝在軟膠囊成固體制劑，但前者不穩定，后者生產過程復雜、制劑成分與膠囊殼的相容性、長期儲存中可能發生膠囊泄露等缺點[4-5]；脂質體穩定性差、輔料成本高[6].為克服這些缺點，國內外有文獻報道：將某些自乳化輔料成分用到固體分散體載體材料中,以增強固體分散體載體對難溶性藥物的增溶能力,提高自乳化制劑的穩定性，所制成的制劑被稱為自乳化固體分散體 (SESD)[7-9].本研究擬以VE為模型藥物，將自乳化技術和固體分散體技術聯用，制備維生素E自乳化固體分散體(VE-SEDS)，以提高維生素E的溶出度,改善其生物利用度.

1 實驗部分

1.1 藥品與儀器

維生素E(含量99.10%,HPLC，威仕生物科技有限公司)；吐溫80(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；油酸乙酯(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；丙三醇(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；載體A (分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；無水乙醇(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)，正己烷(分析純，國藥集團化學試劑有限公司)；正三十二烷(色譜純，質量分數98%，GC，百靈威科技有限公司).

AB204-N型電子分析天平(Mettler-Toledo公司)；UV-VIS8500型紫外可見分光光度計(上海天美科學儀器有限公司); 9700氣相色譜儀(浙江溫嶺福立分析儀器有限公司)；Nicomp380動態光散射儀/電位儀(Partical Sizing System公司)； RCZ-6B1型藥物溶出儀(上海黃海藥檢儀器有限公司); SZ-93自動雙重純水蒸餾器(上海亞榮生化儀器廠) .

1.2 實驗方法

1.2.1 維生素E自乳化固體分散體(VE-SEDS)的制備 通過預實驗，選擇吐溫80，油酸乙酯和丙三醇為自乳化輔料，并得到VE自乳化制劑的比例是VE：油酸乙酯：吐溫80：丙三醇=3.5∶1∶6.2∶1(w/w/w/w).

按處方(表1)準確稱取VE自乳化制劑和水溶性載體A，先將相應量的載體A在(72±0)℃水浴中加熱熔融，再加入VE自乳化劑，攪拌使其充分分散在載體中，迅速放入冰水中，攪拌至固化，低溫干燥，粉碎，過孔徑為0.250 mm篩，得VE-SEDS保存備用.

1.2.2 維生素E含量測定 色譜條件：色譜柱為SGE-AC1柱(100 %二甲基聚硅氧烷)；柱溫為280 ℃；FID檢測器溫度為300 ℃，進樣溫度為290 ℃，進樣量為1 μL.理論塔板數按維生素E峰計算不低于5 000(毛細管柱)，維生素E峰與內標物質(正三十二烷)峰的分離度符合要求[10].

含量測定[10]：取“1.2.1”項下制備的VE-SEDS適量(相當于VE20 mg)，置棕色具塞錐形瓶中，精密加入內標液10 mL，震搖使溶解，取上清液1 μL注入氣相色譜儀分析，記錄色譜圖.

干擾實驗：稱取自乳化輔料和載體A，按“1.2.1”項下制備不含VE的陰性樣品，按“1.2.2” 項下VE含量測定的方法，用氣相色譜儀分析，記錄色譜圖.

1.2.3 溶出度 按《中國藥典》2010版附錄XC中籃法規定進行，轉速100 r/min，水浴溫度(37±0.5) ℃ ，溶出介質1 000 mL人工腸液.精密稱取“1.2.1”項下制備的VE-SEDS (3號樣品)適量(相當于VE20 mg)，分別于5，10，15，20，25，35，45 min取樣5 mL，0.45 μm微孔濾膜過濾，同時補充同溫度5 mL的溶出介質，取續濾液按“1.2.2”項方法進行測定.結果代入標準曲線計算濃度，并換算成累積溶出百分率，并以累積溶出百分率(%)為縱軸，溶出時間(t)為橫軸，繪圖.

1.2.4 維生素E自乳化固體分散體的驗證 稱取“1.2.1”項下制備的VE-SEDS (3號樣品)和維生素E適量，分別溶于100 mL無水乙醇中，采用紫外分光光度法進行紫外全波長掃描，檢驗所制備的固體分散體.

1.2.5 維生素E自乳化固體分散體的質量考察 取“1.2.1”項下制備的VE-SEDS(3號樣品)0.1 g，加入到25 ℃90 mL的蒸餾水中，輕輕振搖下自乳化，采用動態光散射儀測定自乳化后溶液的粒徑.

2 結果與討論

2.1 維生素E自乳化固體分散體的制備

VE自乳化固體分散體(VE-SEDS)的不同處方見表1所示.

稱取“1.2.1”項下制備的VE-SEDS適量，以外觀和在水中的乳化情況為指標進行實驗，其結果如表1所示.

由表1可知，當VE自乳化制劑∶載體A(w/w)=1∶8時，所制備的VE固體制劑的外觀較好，且有較好的乳化效果.

表1 VE自乳化固體分散體制備的實驗結果

注：A 優，澄清透明無色無油狀物;B良，澄清透明略微戴白色無油狀物；C中，半澄清透明白色；D差，不澄清透明乳白色.

2.2 維生素E含量測定

通過氣相色譜儀分析，得到VE在1～5 mg/mL范圍內線性關系良好，日內精密度 RSD(n=7)=1.35%.

VE，輔料和自乳化固體分散體的氣相色譜圖分別見圖1、圖2和圖3(1-VE，2-正三十二烷(內標物)).由圖可知，VE的保留時間8.57 min，由干擾實驗知，其他所有輔料對藥物無干擾.

圖1 維生素E氣相色譜圖Fig.1 Gas chromatogram of VE

圖2 輔料氣相色譜圖Fig.2 Gas chromatogram of auxiliary

圖3 維生素E自乳化固體分散體Fig.3 Gas chromatogram of VE-SEDS

2.3 溶出度

VE自乳化固體分散體與VE平均累積溶出率與時間的關系如圖4所示，由圖可知，VE在人工腸液中幾乎不溶，制成自乳化固體分散體后，其溶解性顯著提高，累計溶出百分率在5 min時達64.7%、20 min達91.1 %，溶出明顯優于VE.

圖4 平均累積溶出率與時間的關系(1- VE-SEDS 2-VE)Fig.4 The relationship of average-accumulated dissolution rate and time(1-VE-SEDS 2-VE )

2.4 維生素E自乳化固體分散體的驗證

VE和VE自乳化固體分散體的紫外吸收圖譜分別見圖5和圖6所示.由圖可知，兩者均在215和276 nm處有最大吸收，且二者的紫外吸收曲線的形狀沒有發生變化，說明制備的VE自乳化固體分散體并未改變VE的性質.

圖5 維生素E紫外吸收光譜圖Fig.5 UV absorption spectra of VE

2.5 維生素E自乳化固體分散體的質量考察

制得的VE自乳化固體分散體的粒徑分布圖見圖7所示.由圖可知，制得的VE自乳化固體分散體的粒徑在21.4～54.5 nm之間，平均粒徑為44.9 nm，完全符合自微乳的要求，說明制成固體分散體并未改變其自微乳的特質.

圖6 維生素E自乳化固體分散體紫外吸收光譜圖Fig.6 UV absorption spectra of VE-SEDS

圖7 維生素E自乳化固體分散體nicomp粒徑分布圖Fig.7 Distribution of nicomp particle size of VE-SEDS

3 結 語

a． 選用水溶性載體A為固體載體，以熔融法制備VE自乳化固體分散體.當VE自乳化制劑∶載體A(w/w)=1∶8時，制備的固體分散體外觀較好，且有較好的乳化效果.

b． 用氣相色譜儀進行分析，VE在1～5 mg/mL范圍內線性關系良好，日內精密度RSD=1.35%(n=7).

c． 維生素E在人工腸液中幾乎不溶，制成自乳化固體分散體后，其溶解性顯著提高，累計溶出百分率在5 min時達64.7% 、20 min達91.1 %，溶出明顯優于VE.

d． 制得的VE自乳化固體分散體，平均粒徑為44.9 nm，粒徑符合自微乳的要求.

參考文獻：

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