107例早期支氣管黏膜內微小肺癌的纖維支氣管鏡檢查分析

蔣朝旭，蔣紹仟

（重慶三峽中心醫院：1.呼吸科；2.病理科，重慶萬州404000）

原發性支氣管肺癌（簡稱肺癌）多數患者因肺部腫塊就診而明確診斷，很少有在支氣管黏膜內微小病灶狀況下確診的早期病例［1］。為提高早期肺癌的診斷水平，對三峽庫區渝、鄂兩地30余縣的肺癌高危人群進行纖維支氣管鏡檢查，收集107例經活檢病理確診，再手術切除的直徑為0.5～1.0cm的早期支氣管黏膜內微小肺癌患者病例資料，探討纖維支氣管鏡檢查及活檢對早期支氣管黏膜內微小肺癌臨床診治的優越性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇1993年1月至2008年12月在本院呼吸科住院和門診患者，經纖維支氣管鏡檢查、活檢病理確診，再經手術切除直徑為0.5～1.0cm的早期支氣管黏膜內微小肺癌107例（觀察組）。其中，男95例，女12例；年齡39～60歲，平均（49±6.9）歲。同期選擇外科手術切除，直徑大于2cm的中、晚期肺癌107例（對照組），其中男97例，女10例；年齡43～65歲，平均（54±6.6）歲。

1.2方法 所有患者采用日本Pentax FB－19TV型纖維支氣管鏡及其配套設備，按常規方法依健側與患側對比觀察，分析支氣管及其分支黏膜的變化，將病變部位重點觀察并進行多點活檢。其中，1次活檢確診肺癌42例；支氣管黏膜上皮中、重度不典型增生65例，再經2次及2次以上檢查活檢均確診為肺癌。全部活檢組織常規制片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用En Vision二步法，檢測早期支氣管黏膜內微小肺癌細胞中Ki－67和增殖細胞核抗原（PNCA）陽性細胞的表達狀況。肺小細胞癌（SCLC）還用抗體突觸素（synaptophysin）和CD56陽性表達確診。PBS緩沖液代替1抗作陰性對照。所用抗體及En－Vision試劑盒為丹麥DAKO公司產品，購自上?；蚩萍加邢薰?。

1.3統計學處理 應用SPSS19.0統計學軟件，數據以s表示，組間生存期的比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床表現 觀察組中107例患者均有較頑固性或刺激性咳嗽，其中65例有咯血、或痰中帶血，42例還有胸痛等癥狀。病程3～6個月。X線胸片及CT掃描檢查均未發現明顯占位病變，提示“慢性支氣管炎”或“支氣管擴張”。既往史：95例有20年以上重度吸煙史，其中58例有肺癌家族史，17例有其他惡性腫瘤家族史。12例有結核病史。實驗室檢查：白細胞6.0×109～9.0×109/L，中性0.65～0.87，其余均正常。血細菌培養陰性。血清腫瘤相關抗原、肝功能及生化均正常。全部病例經抗炎或抗結核治療2～4周病情無明顯改善，并出現咳嗽加劇或喘息等癥狀。對照組中，X線胸片及CT掃描檢查肺部均有明顯占位病變，其中45例還有肺門淋巴結腫大，51例患者血清癌胚抗原（CEA）增高，臨床均有明顯咳嗽、咯血等表現。

2.2鏡下觀察 （1）纖維支氣管鏡下：病灶區支氣管黏膜充血、水腫，表面糜爛或附灰白色樣物；有的黏膜較粗糙、或形成細顆粒狀（典型病例見封3圖1）；部分黏膜較厚、形成輪狀或嵴增寬。對照組病變區支氣管黏膜粗糙，凹凸不平，有的黏膜突起，形成結節或息肉狀；部分管腔狹窄或阻塞。（2）光學顯微鏡下：觀察組中87例鱗狀化生的上皮細胞層次增多，異型明顯，分裂象可見，在基底膜內形成鱗狀細胞原位癌圖像（典型病例見封3圖2）；11例肺腺癌細胞在基底膜內形成大小不等的管狀、腺泡狀或乳頭狀結構；另有9例肺癌細胞體積較小，呈圓形、卵圓形或雀麥狀，synaptophysin和CD56表達強陽性，周圍有完整的纖維膜包繞。對照組中，各組織學類型癌細胞均有不同巢狀結構，細胞異型性明顯，周圍無明顯基底膜或纖維膜包繞。纖維支氣管鏡下兩組肺癌病理類型及病變部位，見表1。

表1 兩組患者纖維支氣管鏡下病理類型及病變部位（n）

2.3免疫組化染色結果 觀察組中87例黏膜內肺鱗癌和11例黏膜內肺腺癌Ki－67和PCNA染色弱陽性表達，數量稀少（典型病例見封3圖3），9例黏膜內SCLC Ki－67和PCNA染色強陽性表達，數量較多。對照組中所有患者肺癌細胞Ki－67和PCNA染色強陽性表達，且數量較多，典型病例見封3圖4。

2.4治療及隨訪結果 觀察組患者均在全麻下用胸腔鏡輔助小切口技術，距病灶區4～5cm處行肺葉楔行切除，術中對切緣快速冷凍切片均未見癌浸潤。術后出院采用電話隨訪。87例黏膜內肺鱗狀細胞癌和11例黏膜內肺腺癌患者3～5年均健在，其中56例隨訪6～10年健在。9例黏膜內SCLC患者術后4～6年因腫瘤復發及轉移死亡。對照組中肺鱗狀細胞癌和肺腺癌術后1～2年生存者67例，術后3～5年生存者22例，而SCLC術后均在2年內因腫瘤復發或轉移死亡。

3 討 論

早期支氣管黏膜內微小肺癌是臨床較難診斷的疾病。其臨床表現除有較頑固性或刺激性咳嗽、咯血或痰中帶血外，主要缺乏肺部腫塊等特征。而且起病隱匿，進展緩慢，不易發現，容易漏診［2－4］。本組病例早期除有上述癥狀外，部分病例還有胸痛等特征，這些癥狀并非特異性，因此臨床診斷較困難。提示在治療中、老年肺部感染病癥和（或）男性重度吸煙的咯血患者時出現較頑固性或刺激性咳嗽，而且用一般疾病難以解釋者應想到此病的可能。若及時或多次進行纖維支氣管鏡檢查及活檢，有助于早期支氣管黏膜內微小肺癌患者因無明顯腫塊而得到診治［5］。

近年來，低劑量螺旋 CT （low－dose spiral computed tomography，LDCT）掃描檢查對支氣管黏膜腫瘤的臨床診斷有重要價值，它能反映腫瘤病變范圍，對鄰近有無浸潤，淋巴、血道轉移情況作出較準確的判斷。但對支氣管黏膜、肺段及亞肺段支氣管黏膜的形狀、色調、光澤，以及黏膜下血管怒張及輪廓等微小變化及動態觀察不如纖維支氣管鏡。尤其對早期支氣管黏膜的重度化生、不典型增生及原位癌病變LDCT也難以判斷［6］。即是使用18F－脫氧葡萄糖（18－FDG）正電子發射斷層掃描（PET/CT）檢查，能對胸片或LDCT檢查發現的病變進行定性診斷，但由于FDG－PET空間分辨率低，對于小于1cm的支氣管黏膜內癌吸收少，而對炎癥病變亦可出現高攝取，因而準確性也較差［7－9］。纖維支氣管鏡檢查及活檢能對患者胸部CT等影像學檢查正常的肺癌作出診斷［6，10］。解決了影像學上稱隱匿性肺癌的定位和診斷問題，因此它是早期支氣管黏膜內微小肺癌有效的重要檢查方法。

早期支氣管黏膜內微小肺癌一般生長緩慢，Cassidy等［11］報道從細胞癌變到直徑1cm的肺癌約需要經歷長達10年，而達到2cm后可迅速生長和轉移。這種緩慢生長，可能是支氣管黏膜內微小肺癌被機體抗腫瘤免疫相對抑制而保持的“免疫平衡”。本組病例的黏膜內肺鱗狀細胞癌和黏膜內肺腺癌術后隨訪3～5年均健在，并無1例復發和轉移，這與對照組中的中、晚期肺癌相比，生存期有顯著提高（P＜0.01）。其免疫組化檢測結果也顯示，早期微小肺鱗癌和肺腺癌Ki－67和PCNA的表達，顯著低于對照組中的中、晚期肺鱗癌和肺腺癌細胞。推測這種低表達可能是早期黏膜內微小肺癌細胞增殖活性較弱的形態學表現。而黏膜內SCLC Ki－67和PCNA的高表達，不能有效抑制增殖活躍的癌細胞，降低了機體的免疫平衡功能，減弱了機體抗腫瘤的抑制能力。由于本組病例術后生存均在3年以上，其中56例肺鱗癌和腺癌隨訪長達6～10年無復發或轉移，提示早期支氣管黏膜內微小肺癌患者若及時手術切除，多數可能達到臨床治愈，這與王勐等［12］報道相符。

支氣管肺癌的發生是一個多步驟、多因素參與的復雜生物學過程，其中環境和基因對支氣管肺癌的發生有密切關系。大氣污染、吸煙等長期暴露于致癌環境因素的人群，支氣管肺癌的發生率增加。三峽庫區是以燃煤為主的生產，煤、煙和（或）吸煙等造成的空氣污染可能增加了本組支氣管肺癌的發生概率，而肺癌和（或）其他惡性腫瘤家族史，成為攜帶個體基因的患者，也增加了該病的易感性［13］。因此，對于這些高危人群，纖維支氣管鏡對早期肺癌的篩查，既經濟又實用，具有重要的社會效益。有學者認為，應用熒光支氣管鏡或經支氣管鏡腔內超聲檢查，可使支氣管鏡對肺癌及其癌前病變早期診斷的敏感性顯著提高［14－15］。這是傳統普通光源支氣管鏡檢查術的技術突破。本研究結果提示，普通光源纖維支氣管鏡下局部黏膜充血、糜爛、黏膜較粗糙和（或）細顆粒狀等微小變化亦可能是支氣管黏膜內微小癌病灶的早期外觀表現。檢查時不要輕易放過，應仔細觀察，認真取材，也可彌補普通光源纖維支氣管鏡檢查存在的不足。若病理提示支氣管黏膜的重度鱗狀上皮化生或不典型增生等癌前病變，應采取定期檢查，或多次、多點活檢，才能有助于發現早期支氣管黏膜內微小肺癌病灶。及時手術治療是延長患者生存期最為重要的因素［10，16］。

（志謝：本文承蒙第三軍醫大學西南醫院呼吸科主任熊瑋教授的悉心指導，謹此志謝）

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