銀杏葉提取物片對輕中度血管性癡呆β－Ap、VEGF的影響

劉吉昌，陶紅星，何劍鋒

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是老年期癡呆的主要類型之一，是由一系列腦血管因素（缺血或出血及急慢性缺氧性腦血管病）導致腦組織損害而引起的獲得性智能損害綜合征。臨床特征是患者均具有腦血管病的危險因素（原發性高血壓、糖尿病、心房纖顫等）；大部分有單次和／或多次腦卒中發作的病史；在發病后3個月之內出現記憶力減退，并出現一項或一項以上的認知功能（包括分析和解決問題的能力、理解力、語言、空間定向和人格等）選擇性的缺損，臨床癥狀持續6個月以上；病程中認知功能障礙可隨腦血管病的病情惡化波動或好轉，隨著卒中發作次數增多，癡呆嚴重程度呈階梯樣的進展，出現精神行為、情感和人格障礙，最終導致患者的日常生活能力減退和社會活動能力逐漸喪失，對患者本人、家庭和社會造成嚴重的負擔［1］。VD患病率約占腦卒中幸存者中的1／3左右［2］。歐美國家流行病學的研究顯示［3］，癡呆患病率為4%～6%，VD占全部癡呆的12%～37.2%；在癡呆的預后轉歸方面，調查報告顯示，癡呆病人的死亡率達86%。VD是迄今為止唯一可以防治的癡呆類型，早期積極防治具有可逆性，受到社會和醫學界的極大關注，世界衛生組織（WHO）將其列為21世紀的重點研究項目。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 癡呆診斷：采用1994年美國精神病學會（APA）修訂的《精神障礙診斷與統計手冊》第4版（DSM－Ⅳ）癡呆診斷標準作出癡呆的診斷［4］。血管性癡呆診斷：采用1993年美國國立神經系統疾病與卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會（NINDS／AIREN clinical criteria for the diagnosis of vascular dementia，CCDVD）制訂的很可能（probable）血管性癡呆診斷標準［5］。

1.2 納入標準 符合DSM－Ⅳ的癡呆診斷標準，且持續3個月以上；符合NINDS／AIREN的血管性癡呆診斷標準；根據1993年Morris修訂臨床癡呆分級表（Clinical Dementia Rating，CDR）標準，選擇輕度（CDR＝1.0）和中度（CDR＝2.0）癡呆患者為觀察對象；簡易精神狀態檢查量表（MMSE）－R評分≤23分；缺血指數（HIS）評分≥7分；病人應有小學文化程度以上，能獨立閱讀簡單的報紙文章、寫簡單的小文章；經影像學檢查，證實為腦梗死的患者。

1.3 排除標準 經DSM－Ⅳ標準和NINDS／ADRDA標準診斷為其他原因癡呆的病人，如老年性癡呆、混合性癡呆及其他神經變性疾病引起的癡呆；HIS評分＜7分的病人；抑郁量表（CSDD）評分＞8分的病人；患有焦慮癥及其他精神病、精神障礙的病人；由于頭部損傷后，患有認知障礙的病人；合并有嚴重的心血管疾病、肝腎功能異常、造血系統疾病、腦出血以及其他臟器功能不全等；患有某些疾病能干擾認知功能評價，包括嗜酒的病人，吸毒或其他精神性藥物濫用者；有嚴重神經功能缺損的病人，如失語、失認、嚴重偏癱、視聽障礙等。

1.4 臨床資料 選擇2009年8月—2011年12月符合入選標準的廣東省中西醫結合醫院神經內科的住院病人50例，將入選病例隨機分為兩組。治療組2 5例，男1 5例，女1 0例；年齡（65.08±7.25）歲；病程（2.37±1.47）年；發病因素：大面積梗死18例，其中單灶梗死4例，多灶梗死14例，多發性腔隙性腦梗死7例；梗死部位：大腦皮質區10例，基底節14例，其他1例。對 照組25例，男17例，女8例；年齡（64.16±7.44）歲；病程（2.27±1.45）年；發病因素：大面積梗死16例，其中單灶梗死3例，多灶梗死13例，多發性腔隙性腦梗死9例；梗死部位：大腦皮質區10例，基底節13例，其他部位2例。兩組年齡、性別構成、病程、發病因素、梗死部位比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.5 治療方法 治療組給予銀杏葉提取物片（商品名：金納多，德國威瑪舒培博士藥廠，進口藥品注冊證號：H20090296，每片40mg），每次1片，每次3次。對照組予吡拉西坦片（廣東華南藥業有限公司，國藥準字：H44020779，每片0.4g），每次2片，每日3次。兩組連續治療滿24周，對并發癥的處理，兩組方法相同；在服用藥物期間，停用其他可能促進智能、改善腦血流方面的藥物。

1.6 觀測指標 血清β淀粉樣蛋白（β－amyloid protein，β－Ap）、血管內皮生長因子（VEGF）、MMSE、日常生活能力量表（ADL）。治療前后進行安全性觀測：體溫、呼吸、脈搏、血壓、血常規、血糖、血脂全套、心肝腎功能等。治療后復查顱腦CT或磁共振成像（MRI）：觀察梗死灶的大小、部位、個數，有無腦萎縮等。

1.7 療效判定標準 以MMSE、ADL評分作為智能改善的參考指標，觀察其治療前后的積分變化；同時比較治療前后β－Ap、VEGF的變化，并作為療效判定的客觀指標；采用抗膽堿酯酶活性劑多奈哌齊（Anricept）的療效評價標準［11］進行評定。

1.8 統計學處理 數據以均數±標準差（x±s）表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用卡方檢驗和等級資料采用Ridit分析，統計數據經SPSS12.0軟件處理。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較（見表1）

表1 兩組臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組治療前后β－Ap、VEGF比較 兩組治療后β－Ap、VEGF含量與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05）；與對照組治療后比較，治療組β－Ap、VEGF含量差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后β－Ap、VEGF含量變化（x±s）

2.3 兩組治療前后 MMSE、ADL評分比較 治療組治療后MMSE評分明顯升高，ADL評分明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.01）。兩組治療后MMSE評分差異無統計學意義，但治療前后差值有統計學意義（P＜0.05）；兩組治療后ADL評分及治療前后差值差異均有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后MMSE、ADL評分比較（x±s） 分

2.4 不良反應 在治療過程中，治療組有1例出現一過性血壓偏低，2例出現輕度皮膚瘙癢，1例出現胃腸不適，對照組有2例出現失眠，2例出現便秘，1例出現胃部不適，均無需特殊處理而自行緩解。所有病人血、尿、便常規，肝腎功能、心肌酶譜、心電圖等檢查，治療前后比較均無明顯改變。

3 討 論

由于VD是目前老年期癡呆中可預防和有希望治愈的癡呆之一，越來越多的學者將癡呆研究重點轉移到VD上來，但目前尚無一種理論能圓滿地解釋VD的發病機制。因此，很多學者從不同的角度進行了大量的臨床試驗研究，以期找到一種簡便而實用的方法對VD進行檢測，β－Ap和VEGF與VD的關系成為目前研究關注的熱點之一。3.1 VD與β－Ap的關系 β－Ap是一種由39個～43個氨基酸組成，分子量約為4kD、具有折疊構型、β片層結構的多肽。對于與記憶密切相關的β－Ap肽段，國外也僅建立在動物模型基礎上，有關臨床研究報道較少。β－Ap是老年斑形成的始動因子，也是老年斑核中的重要成分。腦血管病后β－Ap表達增多，使膜電位異常去極化，引起Ca2＋超載，導致神經細胞功能障礙。β－Ap可增強血管的收縮性，β－Ap升高后可通過去甲腎上腺素或其他內源性收縮活性物質導致神經元缺血而死亡。內源性β－Ap從中樞神經系統以30min的半衰期迅速轉運到血漿［6］。由于β－Ap從中樞神經系統中流出，改變了不同年齡組中樞神經系統和血漿中β－Ap動態平衡。Haan等［7］尸檢發現，腦血管廣泛淀粉樣沉淀、多發性梗死及彌漫性腦損害等，可見有老年斑樣結構。由血清中這種高水平的β－Ap推測其可能參與了VD的發生。VD的可能病因是由于缺血導致淀粉樣蛋白過度沉積，出現神經元的毒性作用［8］。VD患者血漿β－Ap水平顯著高于同齡人，表明β－Ap參與了腦血管損傷后神經系統高級功能喪失的病理過程［9］。本研究結果顯示，VD患者血清β－Ap的含量明顯增高，且與癡呆的程度有一定的相關性；治療后，兩組血清β－Ap的含量明顯降低，說明血清β－Ap一旦在血管壁沉積后，就不容易消退，可能會對智能方面的改善存在著負面的影響。

3.2 VD與VEGF的關系 VEGF是一種具有高度生物活性的功能性糖蛋白，具有促進血管內皮細胞分裂增生的作用，被稱為血管調理素，可以促進血管生長和側支循環的建立。正常情況下，VEGF在中樞神經系統的表達并不高。但是在缺血缺氧的條件下，會誘導神經元和神經膠質細胞大量分泌VEGF，來增強缺血腦組織中血管的發生，減少缺血所致的神經損傷。有學者應用重組VEGF給冠狀動脈和下肢動脈閉塞的動物血管內持續灌注14d，證明可以促進血管新生和側支循環的建立，有效地防治心肌梗死和閉塞性血管病。VEGF為動脈缺血性疾病的治療提供了極其誘人的前景。因此，VEGF基因治療又稱為“分子搭橋術”。局灶腦缺血的動物實驗證實梗死后3d為最活躍的血管增生期，并可見明顯的VEGF表達，VEGF作為腦缺血性損傷血管修復因子在腦缺血性疾病中的腦保護作用已被證實［10］。另外，VEGF還具有神經再生作用，很多實驗均證實，VEGF可直接作用于中樞神經系統的神經元及膠質細胞，促進它們的增殖和突觸生長。在急性期，VEGF發揮直接神經保護作用以減輕缺血缺氧性損害，而神經再生和血管生成則有利于腦損傷的長期修復。有研究顯示［11］，血管性癡呆病人血清VEGF水平低于健康對照者，提示VEGF低表達導致的細胞凋亡和血管損傷本身參與了VD的發生。本研究的結論與其一致。當VEGF低到一定程度，就可能導致認知功能的損害。

3.3 銀杏葉提取物片 由銀杏葉中提取，主要成分為黃酮苷和萜類（白果內酯和銀杏內酯）。白果內酯特異性拮抗NMDA受體，對抗興奮性氨基酸如谷氨酸的神經毒性作用，能有效地預防神經變性和學習能力下降；能加快神經遞質腎上腺素、5－羥色胺的更新，從而增強記憶、改善認知功能。所含的黃酮苷具有抗氧化作用，可清除自由基，對抗自由基引起的細胞膜脂質過氧化，提高腦組織對缺氧的耐受力；白果內酯和銀杏內酯有改善微循環，調整血管張力，增加動脈順應性，抑制血管壁通透性；改善血液流變學，增加紅細胞變形性，特異性對抗血小板活化因子（PAF），抗血小板聚集，減少微血栓形成。此外，金納多能提高海馬毒蕈堿受體密度，并增加海馬突觸對膽堿攝取的親和力。研究證實，金納多能有效改善VD患者的認知功能、社會活動功能及日常生活能力；同時，具有降低血清β－Ap的含量，預防老年斑的形成，增加VEGF的含量，減輕缺血缺氧性損害，從而促進神經再生和血管生成，改善腦血流，有利于腦損傷的修復。

血管性癡呆是持續性、進行性惡化的以智能損害為主要臨床表現的疾病，如能及時采取有效的治療措施，可以延緩癡呆的進展，甚至可能治愈。從本研究中可以得出，銀杏葉提取物片、吡拉西坦片均可以改善VD患者的認知功能，但從得出的數據中，銀杏葉提取物片在治療VD時，對于β－Ap、VEGF二者含量的變化，以及對MMSE、ADL評分的影響，明顯優于吡拉西坦片，對于VD患者臨床癥狀的改善具有一定的療效。

本研究的不足之處在于樣本量小，由于收集樣本條件有限，兩組研究對象的病程可能存在差異，進而影響結果的論證能力，故有待進一步證實；而β－Ap、VEGF的含量變化對于血管性癡呆的影響，還有待于進一步深入的臨床研究。

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