基于Repast的細(xì)菌趨化性仿真模型研究

郭雪清，宋莉莉

（廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院 信息科，湖北 武漢 430070）

近年來，實(shí)驗(yàn)研究顯示單細(xì)胞生物分子的隨機(jī)交互與其行為變化存在關(guān)聯(lián)，因此即使是基因完全相同的細(xì)胞也可能表現(xiàn)出不同行為[1]。這些研究表明，通過信號進(jìn)行傳遞的細(xì)胞分子之間的隨機(jī)事件對單個(gè)細(xì)胞的行為具有重要意義。而現(xiàn)有大部分計(jì)算模型一般僅刻畫了生物系統(tǒng)某個(gè)方面的特性，如分子組成，分子間相互作用，以及細(xì)胞行為等，細(xì)胞的群體特性往往采用微分方程進(jìn)行描述[2-3]。這些方法都不不足以反應(yīng)細(xì)菌隨機(jī)運(yùn)動方式和行為隨外界情況變化而產(chǎn)生的適應(yīng)性改變，而基于Agent的建模仿真方法能夠比較有效地解決這一問題。

文中對如何采用基于Agent的建模仿真方法來研究這一特性進(jìn)行了初步探討。基于Repast仿真平臺，建立Agent仿真模型，對細(xì)胞內(nèi)部的生物化學(xué)過程進(jìn)行建模，同時(shí)將其運(yùn)動過程（行為）在三維環(huán)境中進(jìn)行顯示。為了對該方法進(jìn)行演示，文中以細(xì)菌趨化仿真模型為例進(jìn)行詳細(xì)說明。

1 Agent建模仿真平臺Repast

Agent建模方法起源于復(fù)雜適應(yīng)系統(tǒng) （Complex Adaptive System，CAS）理論，其基本思想是：CAS的復(fù)雜性起源于主體的適應(yīng)性，主體與環(huán)境以及與其它主體之間的相互作用，不斷改變著它們的自身，同時(shí)也改變著環(huán)境，各個(gè)主體通過相互間交互，可以在整體層次上突現(xiàn)出新的結(jié)構(gòu)、現(xiàn)象和更復(fù)雜的行為。基于Agent的建模與仿真方法已成為研究CAS最具活力和影響力的方法之一。

Repast是目前應(yīng)用最廣泛的、免費(fèi)、開源的Agent建模與仿真工具包。Repast最早由美國芝加哥大學(xué)以及Argonne國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的研究人員開發(fā)，現(xiàn)在由非盈利性組織ROAD（Repast Organization for Architecture and Development）負(fù)責(zé)維護(hù)。其最初的設(shè)計(jì)目標(biāo)是提供一個(gè)易于使用和擴(kuò)展且功能強(qiáng)大的社會系統(tǒng)仿真工具包，隨著不斷的發(fā)展和完善，現(xiàn)在已經(jīng)成為一個(gè)成熟通用的多Agent仿真平臺[4-5]。Repast系統(tǒng)體系結(jié)構(gòu)如圖1所示[6]。

圖1 Repast系統(tǒng)體系結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Architecture of Repast

Repast系統(tǒng)體系結(jié)構(gòu)功能非常強(qiáng)大，主要由一系列模塊組成，包括引擎模塊 （Engine Module）、日志模塊（Logging Module）、交互運(yùn)行模塊（Interactive Module）、批量運(yùn)行模塊（Batch Run Module）、 自適應(yīng)行為模塊 （Adaptive Behaviors Module）和域模塊（Domains Module）6個(gè)部分。這些模塊可分為固定模塊和可變模塊兩類。

引擎模塊主要用于控制仿真中的活動狀態(tài)，它包括引擎控制器、程序調(diào)度器、發(fā)生器和Agent組件。引擎控制器與交互運(yùn)行模塊和批量運(yùn)行模塊一起工作，實(shí)現(xiàn)仿真運(yùn)行中的初始化、開始、暫停、步長、停止和重新啟動功能。引擎模塊是一個(gè)固定模塊。

記錄模塊負(fù)責(zé)記錄仿真結(jié)果，根據(jù)輸入的復(fù)雜性又分為數(shù)據(jù)記錄器和對象記錄器兩種類型的記錄組件。記錄模塊是一個(gè)固定模塊。

交互運(yùn)行模塊是一個(gè)固定模塊，主要協(xié)助用戶對仿真運(yùn)行過程進(jìn)行控制和管理，在用戶和引擎模塊之間起中介作用，主要包括接口控制器和可視化環(huán)境等組件。

批量運(yùn)行模塊是一個(gè)固定模塊，主要實(shí)現(xiàn)在不需要用戶干涉的情況下就能批量完成一系列仿真運(yùn)行計(jì)算，由參數(shù)掃描框架和批量控制器兩個(gè)組件構(gòu)成，模型的參數(shù)組合通過參數(shù)掃描框架傳遞給批量控制器，每個(gè)批量控制器在仿真運(yùn)行過程中管理一個(gè)引擎控制器。

自適應(yīng)行為模塊是一個(gè)可變模塊，如果Agent需要完成相應(yīng)的行為（如學(xué)習(xí)和適應(yīng)行為），就可以為此提供相應(yīng)的組件，如遺傳算法、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。

域模塊也是一個(gè)可變模塊，主要提供一些特殊功能，有助于完善模型功能，如普通網(wǎng)絡(luò)、社會系統(tǒng)、地理信息系統(tǒng)等工具。

目前，Repast已經(jīng)發(fā)展到Repast3，提供了3種語言版本：Repast for Java （Repast J），Repast for Microsoft.NET（Repast.NET）和 Repast for Python Scripting（Repast Py）。 2007 又發(fā)布了新型的可視化仿真平臺 Repat Simphony（Repast S），文中將采用Repast S來設(shè)計(jì)和開發(fā)細(xì)菌趨化仿真模型。

2 細(xì)菌趨化模型

考慮到生物學(xué)中細(xì)菌趨化性的典型信息處理過程[7]，文中以埃希氏大腸桿菌為例，僅考慮細(xì)菌與其所處的化學(xué)環(huán)境進(jìn)行交互，對其趨化行為進(jìn)行仿真。該細(xì)菌趨化模型采用多Agent方法建立，每個(gè)細(xì)菌都被視為一個(gè)具有獨(dú)立的化學(xué)向性網(wǎng)絡(luò)、發(fā)動機(jī)和鞭毛的Agent，它可以在一個(gè)三維環(huán)境中自由移動。通過該模型就可以獲得單個(gè)細(xì)菌和細(xì)菌群的趨化性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在該模型中，外部環(huán)境的信號通過一個(gè)趨化性網(wǎng)絡(luò)被轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)部的信號。通過該信號就可以影響細(xì)胞發(fā)動機(jī)的狀態(tài)在順時(shí)針和逆時(shí)針之間發(fā)生轉(zhuǎn)換。發(fā)動機(jī)逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)時(shí)，鞭毛呈集中狀態(tài)，細(xì)胞平穩(wěn)運(yùn)動，當(dāng)發(fā)動機(jī)順時(shí)針旋轉(zhuǎn)時(shí)，鞭毛呈分離狀態(tài)，細(xì)胞則不規(guī)律的翻滾從而進(jìn)行隨機(jī)運(yùn)動。具體算法如下：

1）趨化性網(wǎng)絡(luò)算法

趨化性網(wǎng)絡(luò)模型采用Morton-Firth[7]和 Korobkova[1]等人提出的模型。該模型以細(xì)胞占有的感知器作為輸入，以細(xì)胞內(nèi)做出反應(yīng)調(diào)整的分子數(shù)目作為輸出。

2）感知器綁定算法

假定感知器感知到化學(xué)配合基的概率與感知器的狀態(tài)有關(guān)。非激活感知器感知到化學(xué)配合基的概率為q=[L]/（[L]+KD），其中[L]為化學(xué)配合基的濃度，KD是分裂常量。激活的感知器感知到化學(xué)配合基的概率與非激活感知器相同，但是常量則相對較大。

3）發(fā)動機(jī)狀態(tài)轉(zhuǎn)換算法

發(fā)動機(jī)的行為是非線性的，其旋轉(zhuǎn)狀態(tài)由細(xì)胞內(nèi)部的分子數(shù)目決定。仿真初始時(shí)會定義一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分子數(shù)目水平，當(dāng)過去0.3 s內(nèi)的平均分子數(shù)目值超過標(biāo)準(zhǔn)值時(shí)，發(fā)動機(jī)順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，否則發(fā)動機(jī)逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)，發(fā)動機(jī)的狀態(tài)必須保持一個(gè)最小時(shí)間才能發(fā)生改變。

4）鞭毛狀態(tài)轉(zhuǎn)換算法

這里定義了兩類鞭毛狀態(tài)轉(zhuǎn)換算法。一種是精確的根據(jù)發(fā)動機(jī)的狀態(tài)來改變自身狀態(tài)。另外一種算法中，鞭毛的狀態(tài)從集中轉(zhuǎn)換到分離時(shí)有20%的幾率可能失敗。

5）運(yùn)動算法

按照 Berg和 Brown（1972）的假定[3]，在一次運(yùn)行中，細(xì)胞的速度是不發(fā)生變化的，而僅僅是方向發(fā)生變化，從而影響位置的變化，每一時(shí)間片都通過速度、方向與上一時(shí)刻的位置來更新當(dāng)前位置。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)行翻滾時(shí)，細(xì)胞的位置是不發(fā)生變化的，新方向與原方向的夾角α服從形狀參數(shù)為4、范圍參數(shù)為18.32以及位置參數(shù)為-4.6的伽瑪分布。

3 細(xì)菌趨化仿真模型的Repast實(shí)現(xiàn)

3.1 模型分析

細(xì)菌趨化模型主要考慮細(xì)胞在環(huán)境中對化學(xué)物質(zhì)的一種趨向性運(yùn)動現(xiàn)象，在該問題中只存在細(xì)胞這一種Agent。而其他細(xì)胞的組成部分如發(fā)動機(jī)、鞭毛等都作為細(xì)胞Agent的組成類而不是作為單獨(dú)的Agent實(shí)現(xiàn)。

由于細(xì)胞可以在三維空間中自由的移動，所以可以采用連續(xù)的三維空間來表示細(xì)胞Agent的空間環(huán)境。

根據(jù)細(xì)菌趨化模型的描述和假設(shè)可以知道，細(xì)胞除了自身的位置外，其屬性還包括速度、運(yùn)動方向、細(xì)胞內(nèi)做出反應(yīng)調(diào)整的分子數(shù)目、發(fā)動機(jī)的狀態(tài)以及鞭毛的狀態(tài)。細(xì)胞Agent根據(jù)上一時(shí)刻的位置、速度以及運(yùn)動方向運(yùn)動到新的位置，然后使用感知器感知當(dāng)前位置的化學(xué)物質(zhì)濃度，根據(jù)細(xì)胞內(nèi)對環(huán)境做出反應(yīng)調(diào)整的分子數(shù)目來影響改變發(fā)動機(jī)的狀態(tài)和鞭毛的狀態(tài)從而影響細(xì)胞的運(yùn)動方向，然后再次改變位置，周而復(fù)始。細(xì)菌趨化模型中，細(xì)胞只由環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)濃度而改變狀態(tài)，所以不與其他Agent進(jìn)行交互。

3.2 模型設(shè)計(jì)

根據(jù)前面細(xì)菌趨化問題的模型分析，可以確定相應(yīng)的Agent類型和行為。基于RepastS開發(fā)細(xì)菌趨化模型的具體組成包、類以及它們之間的依賴關(guān)系如圖2所示。主要的類和接口包括：

圖2 細(xì)菌趨化模型類結(jié)構(gòu)及關(guān)系圖Fig.2 Bacterial chemotaxis class structure and its relationship

1）World類 代表了Agent所處的環(huán)境。World類包含了一系列的細(xì)胞Cell類和邊界BoundaryConditions類。

2）Cell類 Cell類是一個(gè)抽象的Agent對象類，缺省提供了位置、方向、體積。ChemotaxisCell類繼承了Cell類并加入了新的屬性：Receptors、Network、Motor和 Flagella 類的對象。

3）Receptor類 該類提供了從環(huán)境中讀取化學(xué)配合基濃度的方法。

4）NetWork接口 所有的趨化網(wǎng)絡(luò)都要使用該接口。該接口提供了方法來設(shè)置和獲取分子個(gè)數(shù)，并且也提供了step函數(shù)來推進(jìn)整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)更新。

5）Motor類 該類是一個(gè)抽象類，它保存了兩個(gè)狀態(tài)：順時(shí)針和逆時(shí)針，并提供了方法來在這兩個(gè)狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換。它也提供了一個(gè)抽象的step方法用于隨時(shí)間更新發(fā)動機(jī)的旋轉(zhuǎn)狀態(tài)。有多個(gè)類繼承了該抽象類，它們采用了幾個(gè)不同的轉(zhuǎn)換算法。

6）Flagella類 該類也是抽象類，保存了兩個(gè)狀態(tài)：集中和發(fā)散。TetheredFlagellum類繼承了Flagella類，它實(shí)現(xiàn)的轉(zhuǎn)換算法是完全根據(jù)發(fā)動機(jī)的狀態(tài)來改變自身狀態(tài)。SwimmingFlagella也繼承了Flagella類，它實(shí)現(xiàn)的狀態(tài)轉(zhuǎn)換算法有20%的幾率由發(fā)散狀態(tài)轉(zhuǎn)為集中狀態(tài)時(shí)可能失敗。

7）Motion類 主要定義了細(xì)胞的運(yùn)動，包括平穩(wěn)運(yùn)動和翻滾運(yùn)動。

8）Molecules類 主要定義了分子類型，濃度等屬性。

9）PPContextCreator類 負(fù)責(zé)根據(jù) Repast S的接口規(guī)范創(chuàng)建Agent和網(wǎng)格對象。

3.3 仿真過程

Repast平臺運(yùn)行仿真程序的流程如圖3所示。

圖3 Repast仿真過程的流程圖Fig.3 Flow chart of simulation process

其中步驟1由PPContextCreator負(fù)責(zé)完成，具體過程如下：

1）讀取仿真參數(shù)，包括細(xì)胞的個(gè)數(shù)，化學(xué)環(huán)境空間大小，細(xì)胞體積等；

2）根據(jù)步驟1）所獲取的參數(shù)初始化連續(xù)的三維空間和Agent環(huán)境；

3）根據(jù)細(xì)胞個(gè)數(shù)創(chuàng)建細(xì)胞Agent實(shí)例，具體步驟如下：

①創(chuàng)建細(xì)胞Agent實(shí)例并初始化位置、運(yùn)動方向和體積；②創(chuàng)建并初始化細(xì)胞的趨化網(wǎng)絡(luò)實(shí)例，然后賦予細(xì)胞Agent實(shí)例；③創(chuàng)建并初始化細(xì)胞感知器實(shí)例，然后賦予細(xì)胞Agent實(shí)例；④創(chuàng)建并初始化細(xì)胞發(fā)動機(jī)實(shí)例，然后賦予細(xì)胞Agent實(shí)例；⑤創(chuàng)建并初始化鞭毛實(shí)例，然后賦予細(xì)胞Agent實(shí)例；⑥創(chuàng)建并初始化運(yùn)動驅(qū)動器實(shí)例，然后賦予細(xì)胞Agent實(shí)例。

4）將所有的細(xì)胞Agent實(shí)例加入三維空間并移動到初始位置。

仿真初始化完成后，用戶運(yùn)行仿真，由Repast仿真引擎獲取三維空間內(nèi)的所有細(xì)胞Agent并依次調(diào)用細(xì)胞Agent的step（）方法從而更新細(xì)胞Agent的狀態(tài)。

在細(xì)胞Agent的step（）方法中主要完成的工作包括：更新環(huán)境化學(xué)物質(zhì)濃度、細(xì)胞移動、更新發(fā)動機(jī)以及鞭毛的狀態(tài)，具體過程如圖4所示。

在一個(gè)仿真時(shí)間片內(nèi)，Repast仿真引擎會更新所有細(xì)胞Agent的狀態(tài)而Repast平臺的記錄模塊則收集用戶事先定義的感興趣的系統(tǒng)特性，并由繪圖模塊動態(tài)生成圖表 （即圖3中的步驟3），然后由仿真引擎判斷仿真終止條件（即圖3中的步驟4），若仿真不結(jié)束則推進(jìn)仿真時(shí)間片并再次更新所有細(xì)胞Agent的狀態(tài)（即重復(fù)圖3中的步驟2），否則仿真結(jié)束。

3.4 仿真結(jié)果

為了驗(yàn)證本文方法的有效性，根據(jù)Morton-Firth和Korobkova[7]使用的參數(shù)設(shè)計(jì)了兩個(gè)仿真試驗(yàn)：單個(gè)細(xì)胞趨化行為和群體細(xì)胞趨化行為，并將其趨化過程表現(xiàn)在3D環(huán)境中，如圖5所示。這些試驗(yàn)僅考慮單個(gè)細(xì)胞或多個(gè)細(xì)胞在化學(xué)物質(zhì)濃度梯度變化的環(huán)境中的趨化行為。

圖4 細(xì)胞Agent的狀態(tài)更新過程Fig.4 State updating process for cell Agent

圖5 三維顯示效果Fig.5 Visual 3D effects of simulation

4 結(jié) 論

文中以Agent建模仿真方法為指導(dǎo)，以Repast建模仿真平臺為手段，探索細(xì)胞在化學(xué)環(huán)境中的運(yùn)動特性，為開展細(xì)菌趨化問題研究提供了良好的可重用仿真試驗(yàn)平臺。隨著研究的不斷深入，還需要進(jìn)一步對基于Agent的細(xì)菌趨化模型進(jìn)行擴(kuò)展完善，最終為細(xì)菌趨化性研究提供一個(gè)通用的仿真試驗(yàn)平臺。

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