糖尿病神經病變在1型與2型糖尿病中有區別嗎？

卡拉漢 等

2011年由美國疾病控制中心發布的糖尿病情況說明書（Diabetes Fact Sheet）證實了現在人盡皆知的事實：美國正在經歷糖尿病大流行。兩千五百萬美國人，也就是超過8%的美國人口患有糖尿病，2010年新診斷的糖尿病人數達一百九十萬。在這些患者中，5%為1型糖尿病（T1DM），一種高發于兒童及年輕成人、以胰島β細胞自身免疫性破壞和胰島素絕對缺乏為特征的糖尿病亞型。其余95%的患者都為2型糖尿病（T2DM）。T2DM是一種以高內源性胰島素分泌為特征的代謝性疾病，發生在胰島素抵抗的情況下，患者的肌肉、脂肪和肝臟細胞都對胰島素不夠敏感。在胰島素抵抗的角度上，還有一類人呈現出糖耐量減低（IGT），這些人被稱為處于糖尿病前期。IGT個體的血糖代謝異常，但還沒有達到診斷糖尿病的程度。疾病控制中心估計，有七千九百萬美國人有糖耐量受損。總而言之，超過一千萬的美國人處于糖尿病前期或糖尿病，并且這個數字還在繼續攀升，尤其是在少數民族。

本文總結了現有關于T1DM和T2DM血糖控制的干預試驗，得出血糖情況對T1DM多發性神經病變的影響甚于T2DM。我們還發現，近期的數據表明，肥胖、高血壓、血脂異常、炎癥和胰島素抵抗這些因素，對T2DM多發性神經病變的影響能力，即便不甚于，也至少是與血糖相當。最新的轉錄組學研究數據將進一步深化該觀點，這些數據發現脂代謝和炎癥通路是調節人類神經損傷的重要因素。我們總結出，T1DM和T2DM多發性神經病變發生的機制不同，其治療不單要早期干預，還應該針對不同糖尿病類型進行特異性治療。

糖尿病的負擔

文獻報道的IGT神經病變（IGTN）發生率為8%～30%，這些文章的結論有所矛盾并需要進一步探討。然而IGT和糖尿病神經病變，都是外周神經纖維因由遠端到近端的神經纖維脫髓鞘而發生功能障礙的疾患。IGT和新發糖尿病患者的多發性神經病變呈現出遠端足部疼痛和溫度異常的表現，預示著有髓及無髓神經纖維的早期病變。由T2DM前期到T2DM的過程中，以及T1DM和T2DM發病后，患者都經歷著持續的代謝損傷，小的有髓和無髓神經纖維都在逐步喪失。神經纖維喪失后，足部疼痛變為足部麻木，進而因較粗直徑的神經纖維受損而喪失本體感覺。最終神經節點處的神經受損后便進展為無感覺足。終末期糖尿病多發性神經病變的患者，容易跌倒，發生潰瘍甚至截肢，生活質量降低。因此，糖尿病多發性神經病變的社會學消耗極高，2007年估計約500億美元，占當年T1DM和T2DM直接與間接經濟支出總和的25%。

臨床試驗中多發性神經病變的識別

糖尿病多發神經病非常常見，可致殘，且醫療花費高昂，但是相關領域的研究卻仍因缺乏統一診斷標準而受阻礙。神經學專家和糖尿病專家于25年前共同制定了一套糖尿病多發神經病的診斷標準，但該標準對于臨床試驗而言過于費時耗財，于是各試驗都使用不同的標準。現行的各種診斷標準都具有足夠的相似性，可在一定程度上進行合理的薈萃分析，然而更理想的比較分析仍需要齊同的事件判斷臨床參數。

為了改變此種狀況，另一組專家，即多倫多糖尿病多發性神經病變專家組，在2011年撰寫并發表了新的標準。該標準較經典標準簡單，并提供了一個新的易于廣泛接受且適用于長遠研究的診斷框架。這一診斷標準的要點見表1：

T1DM和糖尿病多發性神經病變

糖尿病控制和并發癥試驗（DCCT）是迄今為止最大規模的T1DM干預試驗，以研究強化血糖控制能否改變T1DM患者微血管并發癥的發生發展為目的。一級預防組（病程小于5年）和二級預防組（病程小于15年）的患者隨機分為強化和普通治療組，平均6.5年的隨訪中，兩組患者糖化血紅蛋白(HbA1c)均值分別7.2%和9%。DCCT試驗根據病史、仔細的神經學查體和神經傳導試驗（與表1中標準相同）對糖尿病多發性神經病變進行診斷。強化組患者多發性神經病變的整體發生率降低了60%，一級預防和二級預防組的發病率分別降低了69%和57%。

在DCCT試驗結束后，原來1,425名患者中有1,375名進入后續的糖尿病干預和并發癥流行病學研究（EDIC）。EDIC使用密歇根神經病變篩查系統（MNSI）每年為患者進行多發性神經病變評估。盡管后續隨訪中EDIC中原強化和普通治療兩組患者的平均糖化血紅蛋白均為8%，然而最初強化治療的益處保持了8年。早期強化治療患者發生糖尿病多發性神經病變的風險明顯低于對照組患者，且這一結果在16年后用更為嚴格的DCCT原始評價標準重復驗證，結論仍然一致。

表1 多倫多專家組糖尿病多發性神經病變臨床分級

在1型糖尿病患者中進行的至少納入40名患者的另外四項研究均發現，強化血糖控制可改善神經并發癥的發生發展。這些研究納入的患者例數小于DCCT/EDIC研究，也探索了不同的糖尿病多發性神經病變的診斷標準。所有的研究都得出一致的結論：改善血糖控制，能夠保護神經功能和/或延遲糖尿病多發性神經病變的發生。有關T1DM多發性神經病變的相關研究總結見表2。

T2DM和糖尿病多發性神經病變

至今有五項大規模，最低涉及對象150名，關注了T2DM神經病變的臨床試驗（表2）。在英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，3,867名新診斷的T2DM患者隨機分為使用一種口服降糖藥物或胰島素的強化治療組，和常規飲食治療組。十年之后，強化治療組比常規組患者的糖化血紅蛋白平均低近1%，但兩組之間神經病變的發生率并無差異，并且這兩組患者的血脂和血壓亦無差異。這個隊列研究在隨訪第15年時才出現糖尿病神經病變發病率的統計差異。這個結果，與DCCT結果相比不符預期，但卻受到另一個樣本量較小的T2DM研究——VA合作研究的支持。后者在對153名男性T2DM患者為期2年的研究顯示，強化控糖組與普通控糖組的神經并發癥發生率無差異。另一項納入1,791名退伍軍人的研究發現，顯著改善血糖控制5年（強化控糖和對照控制組的平均糖化血紅蛋白分別為6.9%和8.4%）不能改變神經并發癥的發生率。2003年，一項納入160名T2DM患者的Steno-2研究也報道了類似的結果。最新的ACCORD研究納入了多達10,251名T2DM患者，隨機分配5,128名至強化血糖控制組（目標糖化血紅蛋白＜6.0%），其余5,123名患者為標準治療組（目標糖化血紅蛋白7.0%～7.9%）。強化治療組由于過高的死亡率而被迫提前終止，恢復為標準治療。該研究采用密歇根神經病變篩查系統來診斷糖尿病多發性神經病變，僅發現強化組患者神經病變的年發生率降低0.7%，3.7年的隨訪后相對風險率降低僅5%，且這些數據均未達到統計學差異。上述五項臨床試驗中，四項都報道強化組的神經病變發生率較對照組有降低的趨勢，但僅有UKPDS的數據達到了統計學差異。這五項研究都提示，在血糖控制之外，還存在其它的獨立因素是糖尿病多發性神經病變發生的關鍵因素。

表2 血糖干預對T1DM和T2DM糖尿病多發性神經病變不同影響效果

T2DM常合并冠心病的其他危險因素，包括肥胖、高血壓和血脂異常，同時罹患多種上述危險因素的患者診斷為代謝綜合征。由于T2DM患者常合并代謝綜合征中的其他組分，因而有學者開始研究代謝綜合征中的其他組分對神經病變的影響。Costa等以及Metascreen研究小組都采用交叉設計來研究代謝綜合征和神經病變間的聯系。Smith等發現特發性神經病變的患者，有IGT和無IGT者代謝綜合征組成成分的發生率相同，提示代謝綜合征中的其他組分，而非IGT，可能在神經病變中起重要作用。其他的研究小組發現肥胖、高血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和/或高甘油三酯血癥與神經病變獨立相關。這些研究都指向其他因素，而非血糖控制，在T2DM患者神經病變的發生中起著重要作用。

血脂、炎癥、胰島素抵抗和糖尿病多發性神經病變

在90年代中期，許多研究糖尿病多發性神經病變的試驗以表面神經活檢結果作為主要事件終點。遺憾的是，沒有任何干預能夠成功終止或逆轉糖尿病多發性神經病變的進程。我們實驗室也有一批這樣的表面神經標本，以及相應的血液因子和臨床資料數據庫。我們選擇每隔1年進行連續表面神經活檢的病例，進行相關因素與表面神經組織有髓神經纖維密度（MFD）丟失情況之間的分析。同時使用高通量微陣列技術測量組織中不同mRNA的含量，來研究這些患者在糖尿病多發性神經病變病程中神經基因調節的情況。定義MFD年丟失量大于500有髓纖維/mm2為急進性多發性神經病變，小于100有髓纖維/mm2為非急進性多發性神經病變，在這兩組中選出完成試驗患者的末次標本共36例行mRNA測定。生物信息學分析發現兩組標本間有532個表達不同的基因，且這些功能上調的基因與脂代謝和炎癥反應通路相關。對差異表達基因采用由文獻衍生的分析網絡進行分析，這些基因網絡的中心集中在載脂蛋白E和PPARγ上，再一次提示脂類在糖尿病多發性神經病變進程中的重要作用。這些在人類進行的試驗近期在T2DM動物模型上進行了模擬，發現糖尿病可使T2DM神經病變小鼠坐骨神經中脂代謝及免疫反應相關基因表達調節高度異常，這和人類受影響的基因相類似。

正如前述，T2DM患者具有胰島素抵抗的特征。胰島素抵抗定義為組織，諸如肌肉、脂肪、肝臟等，對正常循環水平胰島素的反應能力下降的狀態。這些組織對葡萄糖的攝取依賴于胰島素。而在神經元中，胰島素是重要的生長因子，在神經發育和生存中起重要作用。新興的觀點認為，神經元和其他組織一樣，可以發生胰島素抵抗。介于胰島素有促神經生成的重要作用，胰島素抵抗引起的下游信號途徑改變可最終導致神經損傷，成為糖尿病神經并發癥發生的病理機制。我們最近闡明，胰島素抵抗引起的下游信號途徑變化使得神經元抵抗不良代謝變化的能力減弱，可能促進糖尿病多發性神經病變的發生。上述現象可由糖尿病狀態下，神經元細胞發生胞內重要錨定蛋白，即胰島素受體亞組，反應性的變化而引起。

結論

在匯總分析相關文獻后，現有的證據強烈支持以下觀點：單一嚴格血糖控制不足以延緩T2DM多發性神經病變的發生和發展。隨著全球IGT人口的增長和T2DM的流行，對新型糖尿病多發性神經病變預防策略的需求迫在眉睫。今后還需要更多的研究來探討神經損傷的新機制，包括脂毒性、炎癥和神經胰島素抵抗等，對疾病機制的無知是導致目前缺乏有效干預的原因之一。在等待現行和未來研究結果之時，我們建議在遵從ADA強化治療T2DM指南之外，需同時強化對代謝綜合征中其他組成部分（如肥胖、高血壓和血脂紊亂等）的治療。而在T1DM中，多發性神經病變與血糖的關系尤為密切，我們認為密切關注這些患者的血糖情況即能持久獲益。