周劑量多西紫杉醇聯合三維適形放療治療老年食管癌

陳淅涓，樊銳太，劉英強，吳 慧，王修身

(1.河南省腫瘤醫院放療科 河南鄭州 450008;2.鄭州大學第一附屬醫院放療科 河南鄭州 450052;3.河南省腫瘤醫院 普外科 河南鄭州 450008)

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一，確診時多數已為中晚期，僅20%可行根治性切除，其余80%主要依靠放療和其他綜合治療。同期放化療是局部晚期食管癌的主要根治方法之一，既往與放療同步應用的化療方案多為DDP+5Fu，但由于其毒副反應較大，對于老年患者在臨床上還不能得到充分運用。多西紫杉醇是新一代紫杉類抗腫瘤化合物，有較高的抗腫瘤活性且具有放療增敏作用。為此，我們設計了每周一次多西紫杉醇同步放化療方案，于2008年3月至2009年3月將48例老年局部晚期食管癌患者隨機分為綜合治療組和單純放療組，并進行了對照研究，結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例資料 入組48例患者均為老年初治患者，年齡65～80歲，治療前均行食管鋇餐造影、頸部胸部CT及腹部B超、胃鏡檢查及病理細胞學檢查確診為局部晚期食管癌患者;所有患者卡氏評分在70分以上，血常規及肝腎功能，心電圖均基本正常，排除放、化療禁忌癥。

1.2 分組情況 48例患者隨機分為單純放療組和綜合治療組，每組24例。兩組資料包括性別、年齡、卡氏評分、病理部位和臨床分期構成比差異無顯著性(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料

1.3 治療方法

1.3.1 放療方法:所有患者行CT掃描定位，根據CT掃描圖像結合食管鋇餐造影和食管鏡檢查結果，在CMS治療計劃系統內勾畫腫瘤靶區(GTV)、臨床靶區(CTV)及危及器官(OAR)。GTV包括掃描所見的原發灶和轉移的區域淋巴結，臨床靶區(CTV)為GTV前后左右均勻外擴0.5 cm，上下兩端外擴 3.0 cm，CTVnd包括的淋巴結引流區為有腫大淋巴結轉移的縱隔淋巴結引流區，其它淋巴引流區不預防照射。危及器官(OAR)包括脊髓、兩側肺和心臟。計劃靶區(PTV)為CTV外擴0.5～1.0 cm。95%PTV 所受的劑量作為處方劑量。全肺V20＜30%、Dmean＜16 Gy，心臟Dmean＜40 Gy，脊髓Dmax＜45 Gy。兩組均接受三維適形放射治療，全組處方劑量6 000 cGy、200 cGy/次、1 次/d、5 次/周。

1.3.2 化療方法:綜合組患者采用同步的方法，即放療開始即給予化療，給予多西紫杉醇25 mg/(m2·周)，連續6～7周，放療前給藥，靜滴1 h;化療前1天開始口服地塞米松8 mg/次，q12 h，連用3 d作為預處理，同時給予止吐處理。所有患者每周檢查血常規1次，治療期間如白細胞或血小板下降則給予G-CSF或IL-11支持。

1.4 觀察指標 ①近期療效 放療結束后2月進行近期療效評定，療效評價按WHO(1981年)統一標準，分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)，總有效率為CR+PR。②隨訪統計1、2、3 a生存率。③化療反應按WHO(1981年)腫瘤治療毒副反應標準進行評價。急性放射性損傷按RTOG標準判斷。

1.5 統計學處理 采用直接法計算生存率，用χ2檢驗差異。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 隨訪情況 全部患者均按治療計劃完成治療并進行了隨訪，所有病例在治療結束后1年內每3個月隨訪1次，1年以上每6個月隨訪1次，隨訪內容包括食管鋇餐檢查，胸部CT，腹部B超。隨訪日期截止2012年3月1日，綜合治療組失訪2例，隨訪率為91.6%，對照組失訪1例，隨訪率為95.8%，失訪者自失訪之日起按死亡計。

2.2 近期療效 綜合治療組和單純放療組的有效率(CR+PR)分別為(20/24)83.3% 和(13/24)54.2%，兩組比較有顯著性差異(χ2=4.75，P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者近期療效評價結果(n，%)

2.3 遠期療效 綜合治療組和單純放療組1，2，3年生存率分別為 87.5%、75.0%、62.5% 和 54.2%、45.8%、33.3%(χ2=4.94、4.27、4.09，P ＜0.05)。

2.4 毒副反應 急性放射性損傷按RTOG標準判斷。化療反應亦按WHO(1981年)腫瘤治療毒副反應標準進行評價。主要為放射性食管炎，骨髓抑制和惡心，嘔吐等胃腸道反應。雖然綜合組毒副反應發生率高于單放組，但無統計學差異(P＞0.05)，并且經對癥治療后，都能耐受，無1例中斷治療。見表3。

表3 兩組毒副反應比較

3 討論

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，早期癥狀不典型，老年食管癌患者感覺較遲鈍，就診遲，診斷時中晚期較多，失去了手術機會，因此放療成為主要治療手段。根據RTOG85-01實驗結果，無論中位生存期還是5年生存率，同期化放療組與單獨放療組相比，具有顯著的優勢［1］。同步放化療的主要優點在于:①相互協同作用，放射治療主要殺傷處于G2、M、G0期的癌細胞，而化療可作用于各期癌細胞，兩者聯用可互補;并且化療藥物能提高腫瘤細胞對放療的敏感性，放療也可增加化療藥物的細胞毒性，從而增強對局部腫瘤的殺傷作用，避免了腫瘤細胞在放療后的加速再增殖。②化療抑制放療后所產生的致死性，亞致死性和潛在致死性DNA放射損傷的再修復。在放療的同時進行化療，能殺滅全身微小轉移病灶，降低遠處轉移率，達到延長生存期的目的;③化療后腫瘤縮小，局部血供改善，乏氧細胞減少，放射敏感性增加;④放化療分步進行相比，同步放化療使總的周期縮短，從而提高生活質量。因此，目前食管癌NCCN指南將同期化放療作為局部晚期食管癌的根治性治療方法。但是同期放化療也可使骨髓抑制、放射性食管炎、放射性肺炎等毒性疊加，而且老年患者生理機能減退，肝臟合成解毒功能也逐漸減弱，以及腎臟排泄、清除功能以及骨髓再生能力及儲備能力減弱，導致機體對藥物耐受性差，治療強度往往較低，因此治療效果亦較差。傳統的以5-氟尿嘧啶加順鉑聯合方案作為同期化療方案，對于這部分患者來說，可能出現嚴重的毒副反應或誘導合并癥發作或加重，實際運用時比較困難。因此，如何提高這部分患者療效成了臨床醫師面臨的難題之一。

多西紫杉醇是一種半合成的紫杉醇類藥物，屬于細胞周期特異性藥物，具有穩定微管和對抗解聚作用，使腫瘤細胞同步于G2/M期，增加腫瘤細胞對放射線的敏感性;同時具有促進腫瘤細胞凋亡的作用［2］。多西紫杉醇在細胞內濃度高且潴留時間長，對于過度表達P糖蛋白的許多人類腫瘤多藥耐藥相關蛋白(MRP)具有抗癌活性。多西紫杉醇的毒性反應容易耐受，且骨髓抑制等毒副反應少見。對一些老年患者，目前國際上采用每周療法，患者的耐受性、療效及毒副反應均較常規化療方案有明顯的優勢［3］。對老年局部晚期食管癌患者進行根治性放療并同期多西紫杉醇化療能夠避免毒性反應且同時獲得更好的疾病控制率。

食管癌單純放療主要治療失敗的模式是局部未控制和復發。近年的研究表明三維適形放射治療技術(3DCRT)能使腫瘤局部控制率提高［4］。Bedford 等［5］曾對10例食管癌患者的治療計劃進行分析和劑量學研究，認為3DCRT技術能夠使腫瘤局部控制率提高15%～25%。肖澤芬等［6］學者報道，按常規照射技術，60 Gy所覆蓋的GTV為36.6%，CTV為27%;而3DCRT 60 Gy所覆蓋的GTV為100%，CTV為62%。我們的研究結果顯示:同期放化療不僅可提高局部控制率而且可提高患者總生存率。近期有效率為(CR+PR)83.3%，與文獻報道相符［7］。本研究采用周劑量多西紫杉醇同步三維適形放療治療老年局部晚期食管癌，近期療效及1，2，3年生存率較單純放療有了較大的提高，有提高遠期生存率的可能，主要毒副反應經對癥處理后不影響治療的完成，值得擴大樣本量進一步研究。

［1］Cooper J S，Guo M D，Herskovic A，et al.Chemoradiotherapy of locally advanced esophageal cancer:Long-time follow-up of a prospective randomized trial(RTOG85-01)［J］.JAMA，1999，281(17):1623-1627.

［2］周際昌.實用腫瘤內科學［M］.第2版，北京:人民衛生出版社，2005:343-346.

［3］Wong R，Malthaner R.Combined chemotherapy and radiotherapy(without surgery)compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus［ J］.Cochrane Database Syet Rev，2006，(1):CDOO2092.

［4］王瀾，高超，李曉寧，等.100例食管癌三維適形放療療效分析［J］.中華放射腫瘤學雜志，2009，18(5):375-378.

［5］Bdeford J L，Viviers L，Guzel Z，et al.A quantitative treatment planning study evaluating the potential of dose escalation in conformal radiotherapy of the oesophagus［J］.Radiother Oncol，2000，57(2):183-193.

［6］肖澤芬，章眾，張紅志，等.用三維治療計劃系統評估食管癌常規放射治療中腫瘤劑量的分布［J］.中華放射腫瘤學雜志，2004，13(4):273.

［7］譚新勁，劉晉湘，任麗，等.低劑量每周一次多西他賽同步放療治療食管癌的臨床療效［J］.實用癌癥雜志，2009，24(4):388-390.