重度腎功能不全的老年膽道感染患者抗感染用藥選擇1例

杜偲倩

北京大學第一醫院藥劑科 北京 100034

隨著社會老齡化的加快，老人膽道感染已成為常見疾病，抗菌藥物的合理應用對控制感染、爭取最佳手術時機、減少術后繼發感染都十分重要。老年人在嚴重感染期間容易發生腎功能和肝功能的異常，在藥物品種選擇和藥物劑量及用藥間隔設計上，首先要對患者的肝腎功能進行評估，避免加重肝腎負擔。另外，老年人是發生藥物不良反應的高危人群，因此，臨床藥師對于老年患者用藥安全性的監護更為重要。

1 病史摘要

患者主訴反復惡心、嘔吐1年余，再發伴間斷性右上腹隱痛3月余。現病史：患者1年前無明顯誘因出現惡心、嘔吐，嘔吐物為黃色胃液，無明顯腹痛，來院就診，行相關檢查確診為“膽總管結石”，于2010年2月在我院行內窺鏡逆行胰膽管造影術(ERCP)+膽管取石術+膽道支架置入術，于2010年6月再次行ERCP+膽管取石術。此次入院前3個月無明顯誘因再次出現間斷惡心、嘔吐、發熱及右上腹痛，再次住院治療，診斷為“膽總管結石合并膽道感染；小腸不全梗阻；低鉀血癥；低蛋白血癥”，給予補液、糾正低蛋白血癥等對癥治療。于2011年10月25日再次行ERCP+膽管取石術，術后予以抑酸、抗感染、糾正電解質紊亂、能量支持、胃腸減壓、補鉀、間斷補充白蛋白。患者治療后癥狀逐漸緩解，遂出院隨訪。隨訪期間，患者訴右上腹隱痛癥狀間斷發作，但不伴發熱，伴間斷惡心及嘔吐進食食物，無嘔血。門診于2012年2月4日以“膽道感染”收入院。自發病以來，患者精神狀態一般，體力情況一般，食欲食量一般，睡眠情況良好，體重無明顯變化，二便正常。

實驗室檢查指標：2月5日血常規W B C：22.84×109/L，GRAN%：94.9%，GRAN：21.65×109/L；2月6日WBC：38.28×109/L，GRAN%：62%，GRAN：62×109/L，PLT：149×109/L；肝功能ALP：224u/L，LDH：555u/L，ALT：529，AST：212u/L，GGT：458u/L，總膽汁酸：96umol/L，D-dill：72.7umol/L，T-dill：18.8umol/L。蛋白水平Alb：29g/L，TP：59g/L，球蛋白：30g/L，白/球比值：0.97；腎功能UREA：18.7mmol/L，K+：3.8mmol/L，CREA ：168umol/L，UA：0.28mmol/L；尿常規:蛋白++，0.75g/L。2月8日WBC：47.49×109/L，GRAN%：60%，PLT：18×109/L；凝血PT：17s，APTT：46.8s，INR：1.4，TT：18.2s， FIB：6.44g/L，D-D＞16μg/mL。

患者入院后經過頭孢西丁2g bid+奧硝唑 0.5g bid抗感染治療4d，但抗感染效果不佳，白細胞計數，中性粒細胞計數和比例均進行性升高。血小板進行性降低，已低于正常下限。根據當前的情況，我們需要為患者選用另一種抗菌藥物治療感染。

我國急性膽道感染指南中將急性膽管炎分為輕、中、重度三級，詳見表1。根據2011版急性膽道系統感染的診斷和治療指南評估[1]，患者屬于中度病情。根據指南提示，中度和重度急性膽囊炎應根據當地病原學分布和細菌耐藥情況、病情的嚴重程度、既往使用抗菌藥物的情況、是否合并肝腎疾病選擇抗菌藥物。首先進行經驗性治療(A級推薦)[2]。根據指南，對中度急性膽囊炎，應靜脈用藥。經驗性用藥首選含β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑、第二代頭孢菌素或者氧頭孢烯類藥物。患者首次使用頭霉素類頭孢西丁，主要考慮頭孢西丁在膽道和膽囊的分布濃度較高，但是患者對于此治療無效。根據指南提示如果首次治療無效，可以選用碳青霉烯類抗菌藥物。臨床經驗性選擇亞胺培南+西司他丁。臨床藥師根據慢性腎臟病指南推薦的MDRD估算公式，可以得到患者的腎小球濾過率約為29.48mL/min，屬于重度腎功能不全。考慮西司他丁主要作用于腎小管，經過腎臟代謝，可能會加重患者腎功能不全的狀況。另外臨床藥師查閱既往碳氫酶烯類藥物的不良反應，發現亞胺培南導致的藥物性腎損害報告較美羅培南明顯更多。因此，臨床藥師建議臨床可以換用同為碳青霉烯類抗菌藥物的美羅培南，對于患者更為安全。碳青霉烯類抗菌藥物屬于時間依賴型抗菌藥物，亞胺培南及美洛培南對繁殖期及靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又具有一定的抗菌藥物后效應，所以該類藥物可適當延長給藥間隔。根據美羅培南說明書規定：腎功能不全時劑量：肌酐清除率為26～50mL/min時者，每12h給藥1.0g；肌酐清除率為10～25mL/min者，每12h給藥0.5g；肌酐清除率小于10mL/min者，每24h給藥0.5g。臨床藥師結合患者腎功能水平，又考慮到患者年齡偏大，故推薦臨床為患者選擇美羅培南0.5g Q12h。臨床接受藥師建議，患者從2月9日起使用美羅培南0.5g Q12h治療膽道感染。

表1 急性膽管炎嚴重程度Tab1 Order of severity of acute cholangitis

治療后血常規指標 :

2月16日考慮患者感染灶已得到有效控制，停用美羅培南。用藥期間，患者使用維生素K1針劑，預防美羅培南相關性出血傾向增加。患者用藥期間未出現明顯不良反應，體溫正常，無不適主訴，患者及家屬對治療滿意。

2 分析與討論

2.1 膽道感染的細菌譜分析

腸道細菌經十二指腸乳頭逆行移位到膽道污染膽汁和膽道梗阻所致的膽汁引流不暢是引起膽道感染的兩個重要因素[3]。既往研究資料顯示，大多數膽道感染的細菌以革蘭陰性菌中的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，其次為革蘭陽性球菌中的糞腸球菌，但也有以銅綠假單胞菌為主的報道，提示膽道感染的細菌一般與腸道細菌的種類基本一致，但存在地區差異[4]。但根據衛生部全國細菌耐藥監測網(Mohnarin)統計顯示前5位的病原菌為大腸埃希菌、糞腸球菌、屎腸球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌[5]。

2.2 老年患者的細菌譜特點

研究顯示老年組大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬的耐藥率明顯高于非老年組，這與老年人生理特點是相符合的，比如老年人基礎疾病多、免疫功能低下，老年人胃酸濃度常偏低、胃腸功能易出現紊亂導致菌群失調，老年人膽汁分泌量少，如存在膽道結石等誘發因素時，容易出現膽道細菌積聚而感染，需要較長時間使用抗菌藥物[6]。因為膽汁標本的采集需要借助外科手術或ERCP，故考慮到本例患者病情較重，而且對于第二次抗菌治療有效，未行膽道穿刺取培養液。

2.3 處理措施

膽道感染的抗菌藥物治療既要考慮病原菌對抗菌藥物的敏感性，亦要注意不同抗菌藥物的膽汁濃度分布。理想的抗菌藥物聯合給藥應能有效的覆蓋細菌譜，并可維持較長時間的有效血藥濃度和膽汁內高濃度，除此以外還應注意同時增強患者的抵抗力，同時積極對原發感染灶作有效引流，以利于達到最佳的治療效果。合理選用抗菌藥物還應符合以下基本原則：(1)抗菌藥物對致病菌敏感；(2)抗菌藥物在膽汁中濃度高，如頭孢西丁、頭孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦，碳氫酶烯類等等；(3)藥物的毒副作用小，盡可能經濟實惠。臨床經驗性給藥時，考慮膽道感染致病菌的多為G－菌，故而一般首先考慮應用G－菌敏感的抗菌藥物，如3～5d后臨床癥狀改善不明顯的患者，應考慮合并有G+菌感染，此時可改用或加用對G+菌較敏感的抗菌藥物。

近年來，由于廣譜抗菌藥物的大量使用，細菌耐藥現象極為嚴重。根據衛生部細菌耐藥監測網顯示，對導致膽道感染的主要細菌大腸埃希菌敏感率大于80%的常用抗菌藥物僅有頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南和阿米卡星。總體來講革蘭陰性桿菌對亞胺培南的敏感率最高，其次是阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦等。

結合抗菌藥物在膽汁中的濃度、活性和常見細菌的耐藥譜，發生膽道系統感染時，在病原菌及其藥敏情況未明確之前，可以從哌拉西林、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、他唑巴坦、碳氫酶烯類、第二、三代頭孢菌素類、氨芐西林和氨基糖苷類等抗菌藥物中選擇用藥。甲硝唑類適宜于與上述抗菌藥物聯合應用控制需氧菌與厭氧菌的混合感染。有條件可進行厭氧培養。碳氫酶烯類抗菌藥物常對絕大多數的膽道感染菌需氧菌和厭氧菌都敏感，在膽汁中也可以達到治療濃度。但價格昂貴，一般情況下不主張將其用于膽道感染，但是本例患者年齡偏大，病情較重，而且對于初始抗菌治療無效，故考慮使用美羅培南進行治療。感染膽道系統的細菌大多數直接從腸道經Oddi括約肌反流入膽道，故致病菌與腸道菌叢基本一致，以大腸桿菌為主，其次為假單胞菌、腸球菌、變形桿菌，且常為兩種以上的混合感染。另外膽道感染中，厭氧菌感染率比其他部位高很多。美羅培南對于G+菌、G－菌均敏感，尤其對G－菌有很強的抗菌活性(約90%腸桿菌屬的MIC為0.08～0.15mg/L；90%以上的銅綠假單胞菌菌株對其高度敏感，MIC＜4mg/L)。糞腸球菌的大多數菌株對美羅培南高度或中度敏感；美羅培南可抑制幾乎全部的脆弱擬桿菌；厭氧菌如消化鏈球菌屬、丙酸桿菌屬、放線菌屬等也對美羅培南敏感。故在治療膽道感染方面，美羅培南等碳氫酶烯類抗菌藥物具有強大抑菌或殺菌力、在膽汁中濃度高、不良反應小等優勢。

2.4 腎功能不全患者碳氫酶烯類藥物品種選擇

由于亞胺培南/西司他丁在用藥后以原形從腎臟排泄，其余25%～29%的劑量在腎臟代謝后，以代謝產物的形式排出，而且高齡人群較年輕人群腎小球濾過降低，腎臟功能逐步減退，會進一步導致亞胺培南在體內蓄積增加，增加腎損害的風險。另外，由于西司他丁抑制了腎臟脫氫酶的活性，造成有害物質不能及時被代謝，進一步加重了藥物的不良反應[6]。所以參考本例患者情況，臨床藥師推薦使用美羅培南進行治療，劑量依照說明書進行調整，減少進一步腎功能惡化的風險。

2.5 用藥監護

在美羅培南的使用過程中，可能導致輕微至危及生命的偽膜性結腸炎。對使用美羅培南后發生腹瀉或腹痛加劇的患者，應確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結腸炎，同時也應認真考慮其它因素。另外，老年人生理功能多下降，發生不良反應的可能性增加。老年人有時有因維生素K缺乏而發生出血傾向。

3 小結

老年患者發生膽道感染的抗菌藥物選擇首先應遵循相應指南，按照患者臨床癥狀進行嚴重程度評估。然后根據評估結果，按照指南推薦的方案為患者制訂個體化治療處方。老年患者是發生藥物不良反應的高危人群，在用藥前后，臨床藥師應發揮專業優勢，為患者進行用藥安全性的監護—在用藥前評估患者的用藥劑量和用藥間隔時間，用藥后關注患者是否有藥物不良反應體征和不適主訴。本例患者腎功能不全，所以還應運用藥代動力學知識，根據患者腎功能評估，計算患者內生肌酐清除率，并且根據這一數據計算出合適的用藥劑量和用藥間隔。本例中，臨床藥師根據藥物對腎功能影響程度不同，為臨床推薦了美羅培南，而放棄了對腎功能影響更大的亞胺培南/西司他丁，未造成患者腎功能不全癥狀因藥物進一步加重，體現了臨床藥師的作用。

[1]中華醫學會外科學分會膽道外科學組.急性膽道系統感染的診斷和治療指南(2011版)[J].中華消化外科雜志, 2011,10(1):9-13.

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[3]Kiesslieh R,Holfelder M,Will D,et a1.Interventional ERCP in patients with cholestasis:Degree of biliary bacterial colonization and antibiotic resistance[J].Z.Gastro enterol,2001,39(12):985-992.

[4]郭學剛,孫安華,詹志剛,等.膽道疾病患者膽汁菌群分布及藥物敏感性的變化[J].中華消化內鏡雜志,2003,20(1):24-26.

[5]肖永紅,薛峰.Mohnarin2008 年膽汁培養病原菌構成及耐藥性分析[J].中華醫院感染學雜志,2010,20(16):2409-2412.

[6]唐雙意,陳龍英,鐘小斌,等.膽道感染細菌耐藥性分析及其對臨床抗菌藥物應用的指導意義[J].廣西醫科大學學報,2009,10,26(5):781-784.

[7]張存海,蔡洪流,方強.亞胺培南在無尿CVVH治療患者的藥代動力學研究[J].中國實用醫藥,2008,3(1):5-7.