慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血糖血脂的表達特征

吳文彬 陳昌枝

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以進行性、不可逆性氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，隨著病程的延長、病情的進展，機體長期的慢性缺氧或(和)二氧化碳潴留，常造成多系統器官功能損害，其中包括內分泌代謝方面的紊亂。近十年來許多學者就COPD血糖及血脂的表達情況進行了相關的研究，但將二者結合起來研究的報道尚少，尤其是對COPD急性加重期(COPD of acute exacerbation，AECOPD)的研究更少。本研究通過檢測AECOPD組及非COPD組血糖及血脂的表達相關生化指標，目的在于了解AECOPD患者與非COPD患者及不同嚴重程度AECOPD患者的糖、脂表達特征。

資料與方法

一、研究對象

隨機選擇2010年10月至2011年10月在我院住院治療的AECOPD患者66例為COPD組，同期住院的非COPD患者32例為非COPD組。

1.COPD組:66例患者均符合AECOPD的診斷標準(中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)》)，并按第七版《內科學》(人民衛生出版社)COPD的嚴重程度分級標準分為輕中度阻塞組及重度、極重度阻塞組［1］。輕中度阻塞組34例，男21例，女13例，年齡57～85歲，平均(70.38±6.31)歲。重度、極重度阻塞組32例，男21例，女11例，年齡61～82 歲，平均(72.75 ±5.35)歲。

2.非COPD組:隨機選擇同期在我院住院的與實驗組年齡和性別相匹配的非COPD患者32例，其中肺炎8例，急性氣管－支氣管炎13例，神經官能癥3例，胃息肉4例，反流性食管炎4例。男14例，女18例，年齡50～81歲，平均(70.68±8.17)歲。

所有研究對象在檢查前均通過醫院倫理委員會討論并被告知檢查目的及檢查方法，均自愿接受檢查，并簽署知情同意書。所有研究對象均經病史詢問、體格檢查、相關實驗室檢查及輔助檢查等排除合并糖尿病及糖尿病家族史、心肝腎疾病、高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停、庫欣綜合征、肺結核肺纖維化、支氣管擴張、支氣管哮喘及其他代謝障礙等疾病，并且近3個月未曾接受過糖皮質激素治療。COPD組及非COPD組，以及COPD亞組間性別、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

二、儀器及試劑

主要儀器:意大利COSMED Quark PFT3肺功能儀，日本日立7600-020生化儀，美國伯樂D-10糖化血紅蛋白測定儀，德國Cobas 6000電化學發光儀，北京京立離心機有限公司生產的LD5-2A型臺式低速離心機。試劑盒:膽固醇(cholesterol，CH)及甘油三酯(triglyceride，TG)試劑盒均由英科新創科技有限公司提供;高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)試劑盒由DiaSys Diagnostic Systems GmbH提供;載脂蛋白A1(apoprotein A1，APoA1)及載脂蛋白B(apoprotein B，APoB)試劑盒均由上海科華生物工程股份有限公司提供;糖化血紅蛋白由Biosystem.S.A公司提供;空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素及餐后2 h胰島素試劑盒均由DiaSys Diagnostic Systems GmbH提供。

三、研究方法

1.全部研究對象于入院后均采用Quark PFT3肺功能儀檢測肺功能指標(FVC、FEV1占預計值%、FEV1/FVC)，結合臨床病史、體征及第七版《內科學》(人民衛生出版社)COPD的嚴重程度分級標準，把COPD患者分為輕中度阻塞組及重、極重度阻塞組。

2.全部研究對象于采血檢查前3 d普食，檢查前1 d晚餐后禁食12 h，于次日清晨空腹狀態下采集肘靜脈血共10 ml(避免溶血)，并將之分成4管:其中2個真空非抗凝玻璃試管各置入3 ml;1個含EDTA真空抗凝玻璃試管置入1.8 ml;1個含NaF真空抗凝玻璃試管置入1.8 ml。4管待測標本盡量在采血后2 h內完成檢測，若不能在規定時間內完成，則將靜脈血離心(糖化血紅蛋白管除外)后取上清液(血清)轉移至另一干凈密閉試管內，于－20℃冰箱儲存，標本只凍融1次。

(1)JP2血脂測定:取含3 ml靜脈血的待測標本1管，置于室溫下30～60 min，待血液凝固后離心(5000 r/min，4 min)離心，之后取上清液(血漿)用日立7600-020生化儀，由英科新創科技有限公司提供的試劑盒，按試劑盒上的操作說明，采用氧化酶法檢測CH及TG;由DiaSys Diagnostic Systems GmbH提供的試劑盒，按試劑盒上的操作說明，采用免疫抑制直接法檢測HDL-C;由上海科華生物工程股份有限公司提供的試劑盒，按試劑盒上的操作說明，采用免疫透射比濁法檢測APoA1及APoB;低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)通過Friedewald公式(TCH-HDL-C-TG/5)計算得到。

(2)血糖測定:取含EDTA抗凝劑的待測標本，混勻，無需離心，用美國伯樂D-10糖化血紅蛋白測定儀，由Biosystem.S.A公司提供的試劑盒，按試劑盒上的操作說明，用離子交換高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbAlc);取含NaF抗凝劑的待測標本，置于室溫下30～60 min，待血液凝固后用離心機(5000 r/min，4 min)，之后取上清液(血漿)用日立7600-020生化儀測定，用DiaSys Diagnostic Systems GmbH提供的試劑盒，按試劑盒上的操作說明，用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖;取另一含3 ml靜脈血的待測標本，置于室溫下30～60 min，待血液凝固后用離心機(5000 r/min，4 min)離心，之后取上清液(血漿)用Cobas 6000電化學發光儀測定，由DiaSys Diagnostic Systems GmbH提供試劑盒，按試劑盒上的操作說明，用電化學發光法檢測空腹胰島素。早餐后2 h采集肘靜脈血共5 ml(避免溶血)，按檢測空腹血糖及空腹胰島素的方法檢測餐后2 h血糖及胰島素水平。

四、統計學方法

結 果

一、COPD組與非COPD組的血糖水平比較

COPD組中的 HbAlc、FBG、P2hBG、空腹IRI、餐后2 h IRI水平均較對照組升高，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，其中COPD患者中重度、極重度組餐后2 h IRI水平又高于輕中度組，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表1。

二、COPD組與非COPD組的血脂水平比較

COPD組的TG、ApoB水平均比非COPD組降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，而COPD亞組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，COPD重度、極重度組LDL-C水平比對照組及輕中度組升高，差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表2。

討 論

COPD是以進行性發展、不完全可逆氣流受限為特點的慢性呼吸系統疾病，COPD主要累及肺，但也可引起全身(或稱肺外)的不良反應，包括代謝、激素分泌和器官功能的影響，如骨骼肌、心臟、腦和骨骼等［1］。

表1 3組間血糖HbAlc、FBG、P2hBG、空腹IRI、餐后2 h IRI水平比較()Table 1 Comparison of HbAlc，FBG，P2hBG，ISN of limosis and INS after dinner 2 h in three groups()

表1 3組間血糖HbAlc、FBG、P2hBG、空腹IRI、餐后2 h IRI水平比較()Table 1 Comparison of HbAlc，FBG，P2hBG，ISN of limosis and INS after dinner 2 h in three groups()

注:HbAlc:糖化血紅蛋白;FBG:空腹血糖;P2hBG:餐后2 h血糖;IRI:胰島素;與對照組比較 aP＜0.05;與輕中度組比較bP＜0.05;其余 P ＞0.05

表2 3組間的血脂 CH、TG、HDL-C、LDL-C、APoA1、APoB 水平比較 ()Table 2 Comparison of CH，TG，HDL-C，LDL-C，APoA1，APoB in three groups()

表2 3組間的血脂 CH、TG、HDL-C、LDL-C、APoA1、APoB 水平比較 ()Table 2 Comparison of CH，TG，HDL-C，LDL-C，APoA1，APoB in three groups()

注:CH:膽固醇;TG:甘油三酯;HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇;LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇;APoA1:載脂蛋白A1;APoB:載脂蛋白B;與對照組比較aP＜0.05;與輕中度組比較bP＜0.05;其余P＞0.05

相關研究提示COPD患者存在糖代謝異常，雷卓青等［2］發現在AECOPD情況下，糖代謝異常發生率高達24.7%。其他的一些研究發現COPD患者出現高血糖、胰島素分泌延遲、高峰延遲、胰島素抵抗、胰島素敏感性下降等血糖代謝異常［3-6］。多數學者認為可能的機制有:①由于缺氧，機體處于應激狀態，刺激交感—腎上腺髓質系統和下丘腦—垂體—腎上腺皮質系統，使其活性增強，兒茶酚胺、促腎上腺皮質激素、糖皮質激素分泌增多，兒茶酚胺又促進胰高血糖素、生長激素的分泌，他們通過不同的途徑影響糖代謝，使胰島素分泌發生改變，血糖增高［4］。COPD患者的嚴重低氧可使胰島β細胞功能減退，胰島素分泌延遲以及胰島素抵抗，糖耐量減低，此情況多在患者病情加重并且出現急性嚴重低氧和(或)二氧化碳潴留時發生，隨著病情改善，患者代謝功能障礙也逐漸得以糾正［7］;②隨著COPD病程的延長、病情進展加重，尤其是肺心病階段，右心功能下降甚至衰竭，體循環回流受阻，肝臟淤血腫大，肝功能受損，對抗胰島素激素的滅活能力下降，以及肝臟使血糖轉化為肝糖原的能力降低，也可使血糖升高;③COPD急性加重期多由感染誘發。肺部感染時，中性粒細胞釋放大量的促炎因子及趨化因子，這些炎性因子可使肌肉和肝臟等組織產生胰島素抵抗，導致糖異生增加，糖利用減少及糖清除降低，引起高血糖，炎癥因子還可以直接造成胰島β細胞凋亡和體外胰島素分泌功能下降［8］;④吸煙是目前導致COPD最常見的危險因素，戒煙后數年COPD患者的氣道炎癥仍持續存在。目前許多研究證實，吸煙可以直接導致胰島素抵抗;胰島素抵抗與吸煙呈劑量依賴型;⑤COPD患者反復感染急性加重，長期糖皮質激素的應用亦可導致胰島素抵抗及血糖的升高。本研究結果表明COPD組中的HbAlc、FBG、P2hBG、空腹IRI、餐后2 h IRI水平均較非COPD組升高，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，其中COPD患者中重度、極重度組餐后2 h IRI水平又高于輕中度組，差異有統計學意義(P＜0.05)，亦支持AECOPD患者存在糖代謝異常，主要表現為高血糖、胰島素抵抗。

心腦血管疾病患者存在血清脂質代謝紊亂已得到大量臨床研究的證實。而COPD患者中，血脂代謝特點近年來亦受到不少學者的關注與研究。劉韻嬋等［9］發現COPD患者存在血清脂質代謝異常，表現為慢支炎肺氣腫組HDL-C水平降低，ApoB100(ApoB的作用成分為ApoB-100，正常人空腹所檢測的ApoB為 ApoB-100)水平升高有統計學意義，慢性肺心病組 TG、TC、HDL-C及 ApoA1明顯降低(P ＜0.05)，ApcB100水平升高(P ＜0.05)，且 TG、ApoA1水平較慢支炎肺氣腫組明顯下降(P ＜0.01)。羅春華等［10］發現COPD組血清TC、TG、LDL-C明顯降低。邵華軍等［5］認為COPD肺心病組TG、TC偏低(P＜0.05)。黃芬等［6］的研究結果表明COPD組TG、TC、HDL-C明顯低于對照組，重、極重度COPD組又低于輕、中度COPD組。而趙華昌等［11］卻認為COPD組血脂無明顯變化。本研究結果表明COPD組的TG、ApoB水平均比非COPD組降低，差異有統計學意義(P＜0.05)，而COPD亞組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)，COPD重度、極重度組LDL-C水平比對照組及輕中度組升高，差異有統計學意義(P＜0.05)，提示COPD患者存在血脂代謝異常。AECOPD患者血脂代謝紊亂的原因，許多學者認為有:①COPD患者急性發作期往往存在著感染因素，炎癥因子損傷了肺泡Ⅱ型細胞與肺毛細血管內皮細胞。肺臟脂質代謝旺盛，超過了肝臟，尤其是肺泡Ⅱ型細胞對脂質可進行氧化、酯化，并能合成磷脂、甘油三酯和脂肪酸，肺泡Ⅱ型細胞及功能的損傷直接影響肺脂質的代謝［12］;②COPD患者進餐時加重呼吸負荷，血氧飽和度下降，造成患者氣促厭食，攝入減少。膈肌下降使胃容量減少，心力衰竭，缺氧、高碳酸血癥等造成胃腸淤血，抗生素和茶堿類藥物對胃腸黏膜的刺激等因素所致胃腸功能紊亂，亦可使病者厭食攝入減少［11］。上述因素均可造成COPD患者外源性TC、TG減少。另缺氧、心力衰竭、肝臟淤血、肝功能損害等亦導致肝臟合成和分泌內源性TC、TG減少，造成血脂水平降低;③COPD合并營養不良的發生率高達24% ～65%［13］。COPD患者反復急性發作、炎癥感染，導致血清瘦素、TNF-α、IL-α等激素及細胞因子水平升高，作用于脂肪組織，誘導胰島素抵抗，刺激脂解、抑制脂肪合成，誘導脂肪組織凋亡［14］。

脂質代謝異常是動脈粥樣硬化(AS)的主要原因之一。人們已開始注意到COPD患者并發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)，尤其在老年人多見。國外有學者報道了這一現象，并指出COPD是CHD的一個危險因素，兩者具有相關性，中度肺功能損傷即可使CHD、中風等病的易感因素增加2～3倍［15-16］。而國內學者的研究結果發現COPD患者的冠心病患病率為15.6%［17］。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)升高能促進動脈粥樣硬化斑塊形成。LDL是動脈粥樣硬化的危險因子，LDL水平增高與冠心病發病呈正相關，可用于判斷發生冠心病的危險性。相關研究亦顯示低密度脂蛋白膽固醇是目前最重要的血脂檢測指標，臨床上常以LDL膽固醇(LDL-C)的含量來反映LDL水平。本研究發現COPD重度、極重度組LDL-C水平比對照組及輕中度組升高(P＜0.05)，故不排除COPD患者血脂代謝異常，LDL-C水平的升高為COPD尤其是重度、極重度COPD患者合并CHD的一個重要的危險因素，但有待進一步驗證。

由于COPD是一慢性炎癥性疾病，病程長，反復急性發作，且患者又以高齡者居多，許多危險及干預因素無法完全一致;此外，由于本研究樣本量較小，結果存在一定的局限性，因而COPD與CHD的關系，尚有待更大樣本量進一步研究證實。

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