雙膦酸鹽不良反應30例文獻分析

田艷平，朱 燕

(北京航天總醫院藥劑科，北京 100076)

雙膦酸鹽是人工合成的一類焦膦酸類似物，主要用于治療骨質疏松癥、變形性骨炎和惡性腫瘤引起的高鈣血癥和骨痛癥等。第一個雙膦酸鹽類藥物依替膦酸鈉，早在20世紀70年代已應用于臨床，被收載入《美國藥典》和《Martindale Extra Pharmacopia》[1]。目前常用雙膦酸鹽類藥物按藥效學可分為3代，第1代包括依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉，第2代包括帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉，第3代包括伊班膦酸鈉、替魯膦酸鈉、奧帕膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉。隨著雙膦酸鹽類藥物的廣泛應用，臨床報道的藥品不良反應(ADR)也不斷增多，其安全性也受到關注。現將國內1994年1月至2011年3月，公開發表的30例有關雙膦酸鹽藥品不良反應報道進行分析，以利臨床合理用藥時參考。

1 資料與方法

以“膦酸”“不良反應”為關鍵詞，通過檢索《中國知識資源總庫》、萬方數據庫等，收集1994年1月至2011年3月所有雙膦酸鹽的藥品不良反應文獻報道，其中有關雙膦酸鹽致藥品不良反應的報道25篇，剔除綜述等非病例和重復病例報道，入選文獻19篇，共30個病例。對收集的病例按患者的性別、年齡、原發病，藥品名稱、給藥途徑，藥品不良反應發生時間、累及器官或系統與臨床表現及轉歸等，進行統計分析。

2 結果

2.1 患者情況

性別和年齡:30例患者中，男13例(占43.33%)，女17例(56.67%);年齡以51歲以上年者居多，占83.33%。詳見表1。

表1 發生藥品不良反應患者的性別與年齡分布

原發病:30例患者中，主要原發病包括骨質疏松13例(43.33%)，腰痛及腰腿痛5例(16.67%);多發性骨盆瘤3例，前列腺癌骨轉移3例，類風濕性關節炎2例，甲狀旁腺瘤1例，甲狀腺瘤骨轉移1例，原發性肝癌骨轉移1例，外傷致骨折1例。

2.2 不良反應情況

藥品及給藥途徑:涉及的藥品共6種，阿侖膦酸鈉引起的最多，為16例，占53.33%;其次為帕米膦酸二鈉，共5例，占16.67%。給藥途徑為靜脈滴注13例，占43.33%，口服藥物17例，占56.67%。詳見表 2。

表2 涉及藥品種類和給藥途徑分布

發生時間:在用藥過程中、用藥后均有可能出現藥品不良反應，發生時間最快為用藥開始后30 min，最遲為連續用藥至90 d后。

表3 藥品不良反應發生時間分布

累及器官系統及臨床表現:雙膦酸鹽類藥物致藥品不良反應可累及多個器官或系統，臨床表現也不同。主要表現為骨骼肌肉的損害，包括骨痛及肌肉疼痛。患者出現劇烈骨痛，并出現全身乏力的臨床癥狀。肌肉疼痛者先由局部的肌肉疼痛，最后發展到全身多部位的肌肉疼痛，嚴重者出現兩手手指發僵。消化系統損害的病例中，最嚴重的出現食道糜爛。發燒及對眼睛損害的病例也占有一定的比例。詳見表4。

表4 藥品不良反應累及器官系統及臨床表現

轉歸:30例病例中，1例患者因使用唑來膦酸后導致腎衰竭，最后死亡;17例通過對癥處理后，逐漸好轉;12例停藥后不良反應逐漸消失。

3 討論

由表1可見，男性和女性患者出現不良反應的比例接近，說明雙膦酸鹽致不良反應無明顯的性別差異。從年齡分布看，51歲以上年齡段病例最多(占83.33%)，這說明中老年患者使用雙膦酸鹽后更易出現不良反應，因此應加強不良反應監測。

由表2可見，引起藥品不良反應最多的是阿侖膦酸鈉，其次為帕米膦酸二鈉。阿侖膦酸鈉主要通過降低成熟破骨細胞溶酶體酶的釋放，干擾其骨吸收作用[2]。阿侖膦酸鈉片是一類治療絕經后婦女骨質疏松癥、男性骨質疏松癥的有效制劑，具有強烈抑制骨吸收、降低骨轉化、預防骨量丟失、增加骨量、降低骨折發生率的作用[3]。其主要的給藥方式是口服，常用的規格有70 mg/片和10 mg/片，服用后耐受性良好。為減少其不良反應的發生，服藥應在早餐前至少30 min，空腹以200 mL溫開水送服，并且在服藥后至少30 min之內和早餐前，患者應避免躺臥，以盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激。由于統計的病例數量有限，而阿侖膦酸鈉使用比較廣泛，導致了其引起不良反應統計比例較高。在使用阿侖膦酸鈉的過程中，正確的給藥方法和嚴密觀察患者的反應，了解其引起的不良反應的一些報道，這有利于預防和減少阿侖膦酸鈉不良反應的發生。

累及器官和系統以骨骼肌肉系統占首位，其次為消化系統及體溫升高，還包括對眼睛和腎臟的影響等。2005年美國食品與藥物管理局(FDA)曾報道過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉引起的骨、關節、肌肉疼痛不良反應事例，并且在說明書中增加了“注意事項”信息，但未引起醫務人員的足夠重視。2008年1月，FDA再次發布雙膦酸鹽類藥物的嚴重肌肉骨骼疼痛潛在風險警示信息[4]。2010年1月，FDA又發布信息，稱所有的雙膦酸鹽藥物說明書的警示部分，均會添加用于治療骨質疏松癥時可能出現大腿骨的非典型骨折風險的信息。雙膦酸鹽類藥物引起的骨骼肌肉疼痛應與患者本身的骨性疾病或者因使用其他藥物引起的疼痛區分，應考慮患者用藥的時間與骨骼肌肉疼痛的相關性。在統計的病例中，輕度疼痛者通過停藥處理后疼痛逐漸消失，較嚴重者停藥后癥狀有所緩解，疼痛嚴重的患者需要采取對癥處理。在本次統計中，涉及到的相關藥品主要有阿侖膦酸鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸，因此在使用這幾種藥品時，若出現與骨骼肌肉相關的疼痛時，應引起重視。

消化系統的不良反應也成為國際上對雙膦酸鹽類藥物的重點關注事件，其中食道癌為消化系統中出現的最嚴重不良反應。研究表明，雙膦酸鹽的胃腸道不良反應呈劑量相關性，而且依賴于非溶解的雙膦酸鹽與食管黏膜的接觸時間[5]。在筆者收集的報道的比例中，最嚴重的是阿侖膦酸鈉引起的食道糜爛。因此，阿侖膦酸鈉不宜用于食管狹窄、遲緩不能或其他食物排空障礙的患者，對消化不良、咽下困難或其他胃腸道疾病的婦女也應慎用。腎功能衰竭是本次統計中引起的最嚴重不良反應，唑來膦酸引起腎功能衰竭最終導致患者死亡，說明書中禁止嚴重腎功能不全患者使用唑來膦酸。因此，給患者使用唑來膦酸之前和整個過程中，應嚴密監測患者的腎功能。

[1]黃海英.雙膦酸鹽類藥物研究及應用進展[J].中國藥房，2002，13(4):247－248.

[2]Watts NB.Treatment of osteoporosis with bisphosphonates[J].Endocrinal Metab Clan Am，1998，27(2):419 －439.

[3]陸敬輝，張 浩，黃琪仁，等.福善美對絕經后婦女骨密度的影響[J].中國骨質疏松雜志，2005，11(1):85 －87.

[4]黃建權，傅得興，孫春華.雙膦酸鹽類藥物不良反應及應用評價[J].中國醫院用藥評價與分析，2008，8(5):325－327.

[5]黃海英.雙膦酸鹽類藥物的不良反應[J].中國藥房，2002，13(1):41－42.