霉酚酸酯治療乙型肝炎病毒相關性腎炎的系統評價

譚嘉臻 譚漢坤 楊龍藝

廣西中醫學院附屬瑞康醫院腎內科，廣西 南寧 530011

乙型肝炎病毒相關性腎炎 （hepatitis B virus-associated glomerulonephritis，HBV-GN）指乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）直接或間接誘發的腎小球腎炎，并經血清免疫學及腎活檢免疫熒光所證實，并除外肝、腎兩種疾病無關同時存在及系統性紅斑狼瘡等其他病因引起肝腎病變的一種疾病[1]。HBV-GN被認為是HBV感染最常見的肝外病變[2]。HBV-GN主要的發病機制是乙型肝炎病毒直接侵犯腎實質細胞和乙型肝炎病毒介導的免疫損傷共同作用[3-4]，但其具體的發病機制尚未完全清楚，其治療尚無統一方案。霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）是第三代免疫抑制劑，目前在國內已有不少使用MMF治療HBV-GN的研究，因此有必要對這些研究進行系統評價，以了解MMF治療HBV-GN的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

納入同時符合以下條件的研究：①HBV-GN診斷依據為血清HBV標記物陽性，腎活檢在腎組織中找到HBV抗原，除外其他繼發性腎小球疾病。②所有隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、 臨床對照試驗 （clinical controlled trial，CCT）。③試驗組或對照組干預措施中包含有MMF。④結局指標中必須包括尿蛋白、腎功能、轉氨酶，必須要有乙肝病毒復制情況及不良事件的描述。

符合以下條件之一者均被排除：①凡重復發表的文獻，僅納入樣本量大、治療信息描述全面的一篇，其余排除。②中藥治療HBV-GN的文獻。③動物實驗。

1.2 資料檢索

1.2.1 計算機檢索 Cochrane圖書館的臨床對照試驗中心資料庫（cochrane central register of controlled trials，CENTRAL）、美國國家醫學圖書館期刊文獻檢索系統（PUBMED）、荷蘭醫學文摘（EMBASE）、中國生物醫學文獻光盤數據庫（CBMdisc）、中國期刊全文數據庫（CNKI），截止時間為2011年8月30日。

1.2.2 手工檢索 手工檢索了 《中華腎臟病雜志》、《中華醫學雜志》、《中華內科雜志》及腎臟病會議論文。

1.2.3 檢索策略 外文主要檢索詞：human，randomized controlled trial，controlled clinical trial，hepatitis B virus，nephritis，nephropathy，Mycophenolate Mofetil。 中文檢索詞：人類、隨機對照試驗、臨床對照試驗、乙型肝炎病毒、腎炎、腎病、霉酚酸酯。

1.3 系統評價方法

兩位評價員按照檢索策略獨立完成檢索，獨立核對文獻摘要，對于有可能納入的文獻須得到全文。如有非英文的外文文獻，在納入之前必須翻譯成英文或中文。

采用Cochrane協作網推薦的由方法學家、編輯和系統評價員共同制訂的新的“偏倚風險評估”工具[5]進行文獻質量評價。①隨機方法：是否詳細描述產生隨機分配序列的方法，隨機分配序列的產生是否正確。②分配方案隱藏：是否詳細描述隱藏隨機分配序列的方法，分配方案隱藏是否完善。③盲法（研究對象、治療方案實施者、研究結果測量者）：是否描述對受試者或實驗人員實施盲法的方法，盲法是否完善。④結果數據的完整性：每個主要結局指標的數據是否完整，有無失訪或退出。如有失訪/退出時，是否報告了失訪/退出的原因，是否采用意向治療（ITT）分析。⑤選擇性報道研究結果：研究報道是否提示無選擇性報道結果。⑥其他偏倚來源：是否存在明顯基線不平衡。結果為“不清楚”、“不完善”、“不正確”均屬于高偏倚風險，結果為“正確”、“完善”、無“基線不平衡”均屬于低偏倚風險。

兩位評價員參照2008年Cochrane腎臟專業組系統評價數據提取表格進行數據提取，交叉核對結果。需要評價的結局指標包括：①尿蛋白及腎功能變化。完全緩解：治療后24 h尿蛋白定量＜0.2 g，腎功能正常（注：因各種研究所選取的參考標準不一，經討論后，以“治療后24 h尿蛋白定量＜0.3 g”或“治療后24 h尿蛋白定量＜0.15 g”為完全緩解標準的研究亦可納入）。部分緩解：治療后24 h尿蛋白定量較治療前減少30%以上但≥0.2 g，腎功能異常者血肌酐水平較治療前下降或保持穩定。無效：達不到上述標準。②乙肝病毒復制情況。HBV-DNA定量或HBeAg滴度。③肝功能變化。④不良事件的發生情況。

1.4 資料分析

采用Cochrane系統評價軟件RevMan 5.1.1進行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR）為合并統計量，數值變量采用加權均數差（WMD）或標準化均數差（SMD）為合并統計量，各統計量均以95%CI表示。首先對納入研究的臨床異質性和方法學異質性進行分析，按照臨床異質性和方法學異質性進行亞組分析，并采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，當亞組內各研究間無統計學異質性（P＞0.05，I2＜50%）時，采用固定效應模型；如研究間存在統計學異質性（P＜ 0.05，I2＞50%）時，采用隨機效應模型；同樣，各亞組內的統計學分析有異質性（P＜0.05，I2＞50%）采用隨機效應模型，無異質性（P＞0.05，I2＜50%）采用固定效應模型，樣本量足夠大時采用漏斗圖分析可能的發表偏倚，亞組中存在低質量研究時進行亞組分析或敏感性分析。

2 結果

2.1 檢索結果

根據檢索策略并排除重復文獻后，電子、手工檢索共檢索到文獻22篇，根據納入和排除標準，最終納入3篇中文文獻，沒有符合條件的外文文獻。駱丹[6]的研究是按治療情況分為試驗組和對照組，屬于隊列研究，因此沒有被納入。

2.2 納入研究的特點及結局指標的數據

3個研究納入人數共計57例。湯力等[7]的研究男女比例16∶2；試驗組平均年齡（38.2±11.2）歲，對照組平均年齡（38.2±11.2）歲；膜性腎病13例，系膜增殖性腎炎5例；治療6個月時試驗組和對照組完全緩解率分別為44.4%和11.1%，總有效率分別為88.9%和22.2%；試驗組有4例，對照組有3例隨訪達12月以上。李明旭等[8]的研究男女比例18∶1；試驗組平均年齡（29.3±13.1）歲，對照組平均年齡（24.8±11.4）歲；膜性腎病16例，膜增生性腎炎3例；治療12個月時試驗組完全緩解率為11.1%，對照組未出現完全緩解病例；總有效率分別為 88.9%和50.0%。向慧等[9]的研究男女比例 15∶5；年齡16～55歲；膜性腎病12例，膜增生性腎炎6例，系膜增殖性腎炎2例；治療6個月時試驗組和對照組完全緩解率分別為40.0%和50.0%，總有效率均為80.0%。以上3個研究均未使用安慰劑，有乙肝病毒活動的病例均已接受抗病毒治療。以上研究均描述乙肝病毒復制情況，但湯力等[7]僅說明治療后HBV-DNA未轉陰，但未描述HBV-DNA的具體數值變化。具體資料見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估

納入的3個隨機對照試驗均未描述產生隨機分配序列的方法、隱藏隨機分配序列的方法、對受試者或實驗人員實施盲法，且在報道轉氨酶升高、乙肝病毒復制及不良反應方面的信息不全，難以判斷是否存在選擇性報告研究結果，因此均屬于高偏倚風險。具體情況見表2。

2.4 納入研究的分析

由于所納入的3個研究在干預措施方面差異性較大，隨訪期不完全一致，具有明顯臨床異質性，且3個研究均存在較高的偏倚風險，因此不進行Meta分析，僅作描述性分析。

表1 研究的特點及結局指標（例）

表2 納入研究的偏倚風險評估

2.4.1 主要評價指標的描述 湯力等[7]的研究顯示，MMF聯合激素組與激素組比較，治療6個月后前者總有效率明顯高于后者 （88.9%vs 22.2%，P＜0.05），完全緩解率無明顯差異（44.4%vs 11.1%，P＞0.05），研究中MMF組患者治療前后AST、ALT均無明顯差異，HBV-DNA未轉陰。李明旭等[8]的研究顯示，治療1年后，MMF聯合激素組的總有效率比硫唑嘌呤聯合激素組要高（88.9%vs 50.0%，P＜0.05），MMF聯合激素組完全緩解1例，硫唑嘌呤聯合激素組無一例完全緩解，MMF聯合激素組3例HBeAg陽性者治療期間無一例HBeAg滴度進行性增高，無一例轉氨酶升高。硫唑嘌呤聯合激素組3例HBeAg陽性者治療期間轉氨酶增高，其中有2例6個月時HBeAg滴度增高，停用硫唑嘌呤并加保肝治療，并退出治療觀察。向慧等[9]的研究顯示，治療6個月后MMF組與來氟米特組比較，完全緩解率（50.0%vs 40.0%）及總有效率（80.0%vs 80.0%）差異均無統計學意義（均P＞0.05），MMF組及來氟米特組均有1例患者出現轉氨酶升高，但在未改變治療方案的情況下，予對癥處理后癥狀緩解。未出現HBV-DNA升高的病例。

2.4.2 不良事件的描述 納入的3個研究均描述了不良事件的發生情況。湯力等[7]的研究中MMF組1例患者曾出現γ-GT升高但在未改變治療方案情況下自行下降，1例患者出現明顯腹瀉，MMF減量后癥狀消失。李明旭等[8]報道MMF組中有2例復發，其中1例治療后期減量時復發，1例因故突然停藥1周后復發，經重新治療后均有效，但未說明突然停藥的原因。

3 討論

自1971年Combes等[10]第一次報道HBV-GN至今，大量的學者在HBV-GN的發病機制及診斷治療方面作過許多探討，但其具體發病機制仍未完全清楚。HBV-GN臨床上可表現為腎病綜合征，也有部分患者僅表現為蛋白尿伴或不伴血尿，其主要病理類型是膜性腎病，其次是系膜毛細血管性腎小球腎炎及系膜增生性腎小球腎炎[11]。迄今為止，HBV-GN的治療尚無統一的臨床指南，應用免疫抑制劑可誘導蛋白尿緩解或減輕腎病的進展，其機制可能與其改變免疫復合物在腎小球基底膜的形成有關。但Zhang等[12]的Meta分析提示糖皮質激素治療對HBV-GN長期預后的改善作用不明顯。且有觀點認為激素可延緩宿主清除HBV的能力，增加病毒復制風險，引起肝臟損害[13]，對免疫抑制劑治療HBV-GN持謹慎態度。然而也有一些觀點認為，免疫抑制劑對表現為腎病綜合征或大量蛋白尿的HBV-GN有改善蛋白尿、延緩腎臟病變的作用，可嚴密監控病毒學指標的前提下短期試用免疫抑制劑治療。

MMF具有免疫抑制作用但無明顯肝腎毒性，與激素或環磷酰胺相比，不良反應少，感染發生率低[14-16]。研究還表明，MMF可抑制多種病毒的復制，包括人類免疫缺陷病毒、丙肝病毒、乙肝病毒等，并對多種炎癥細胞因子的釋放有抑制作用[17]。因此近年來在一些臨床觀察試驗中，MMF被用于治療HBV-GN，且許多文獻的作者均認為MMF治療HBV-GN，尤其是乙肝病毒相關性膜性腎病 （hepatitis B virus-associated membranous nephropathy，HBV-MN），有確切療效。

但臨床觀察研究的結果只能作為低質量的證據。按照目前臨床治療學發展的趨勢，選擇治療措施應遵循高質量的臨床研究證據，即高質量的隨機對照試驗（RCT）。但通過文獻檢索發現，MMF用于HBV-GN治療缺少高質量的RCT，且缺少同質的研究，因此本文未進行Meta分析，僅作了描述性分析，無法為MMF的有效性和安全性提供足夠的證據。

系統評價結果如下：以6個月為觀察終點，湯力等[7]的研究顯示MMF聯合激素在總有效率方面優于單用激素；向慧等[9]的研究顯示MMF聯合激素與來氟米特聯合激素比較，完全緩解率和總有效率無明顯差異，MMF組有1例出現轉氨酶升高但在未停用MMF的情況下予對癥治療后緩解。以1年為觀察終點，李明旭等[8]的研究顯示MMF聯合激素組的總有效率比硫唑嘌呤聯合激素組要高，且MMF聯合激素組引起轉氨酶升高的事件和增加乙肝病毒復制的事件少于硫唑嘌呤聯合激素組。MMF在治療期間可能出現腹瀉現象，在減量過程中或突然停藥時可能出現復發。

但以上的3個研究均存在著較大的偏倚風險，研究中的主要問題包括：①臨床研究的病例數較少，均為小樣本試驗；②納入研究在隨機分配方法、隨機分配方案隱藏、具體盲法等方面未進行描述，未能明確方法學上的正確性，容易產生選擇性偏倚和測量性偏倚；③各研究的療效評價指標定義不盡相同，如對完全緩解的尿蛋白量定義，在統計臨床療效時有一定的偏倚；④在安全性評價方面，部分結局指標的檢查結果未在文獻中公布，不排除有選擇性報道研究結果的可能，部分研究沒有對長期應用的安全性進行觀察，缺少長期隨訪。而且本系統評價僅納入公開發表的文獻，對灰色文獻的檢索不夠全面，存在陰性結果研究未被發表的可能性，因此可能存在發表偏倚。

綜上所述，本系統評價認為目前尚無有力證據證明MMF治療HBV-GN的有效性和安全性。今后有必要進行大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗，以便提供更為準確、可信的證據。

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