前列地爾注射液聯合辛伐他汀分散片治療糖尿病腎病的臨床療效觀察

白 然 馮 然 黃培培 盧 陽 蔣召芹 王 爽

大連醫科大學附屬第一醫院內分泌科，遼寧 大連 116011

糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見的微血管并發癥，也是糖尿病患者致殘與死亡的主要原因之一。DN發病機制迄今未完全闡明，因此對DN的治療仍是以降糖、降壓、調脂和改善微循環等為主的綜合治療方案。DN一旦出現持續蛋白尿，治療較棘手。前列地爾的主要成分是前列腺素E1，它是一種血管活性藥物，可抑制血小板聚集，改善微循環，從而可能減少尿蛋白。而近年來有關他汀類藥物的腎臟保護作用也開始受到關注。為此，本研究采用前列地爾聯合辛伐他汀，對32例尿蛋白＞500 mg/24 h或尿微量白蛋白/肌酐＞300 mg/g的2型糖尿病腎病患者進行了為期2周的治療，觀察前列地爾聯合辛伐他汀對糖尿病腎臟病變的保護作用，以期為2型糖尿病腎病患者提供一種簡單有效的治療手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年9月～2011年2月在本院內分泌科住院的2型DN患者32例，其中，男18例，女14例；平均年齡（66.3±8.1）歲；平均病程（9.6±3.2）年。 2 型糖尿病（T2DM）診斷符合1999年WHO制訂的糖尿病診斷和分型標準。DN的診斷按Mogensen分期標準，24 h尿蛋白＞500 mg或尿微量白蛋白/肌酐＞300 mg/g，腎功能正常或輕度減退 （血肌酐＜180 μmol/L）的DNⅣ期患者，并除外酮癥酸中毒，嚴重心、腦、肝疾患，泌尿系感染，其他腎臟疾病以及有腎損害藥物用藥史等。

1.2 方法

所有患者給予飲食控制，限制蛋白質攝入（0.6 g/kg），采用胰島素聯合口服藥控制血糖。合并高血壓者應用ARB類聯合CCB或利尿劑類降壓藥。同時給予前列地爾注射液（曼新妥，哈藥集團生物工程有限公司）10 μg加入生理鹽水10 mL靜脈推注，每日1次，辛伐他汀分散片40 mg，每晚1次口服，共2周。

1.3 觀察指標

觀察的項目包括，①一般資料：體重、血壓、并發癥及伴發癥情況；②飲食控制情況：指導并監督患者嚴格按照指定的熱量及蛋白質攝食；③主要指標：治療前后尿白蛋白量、血脂；④其他化驗資料：血糖、血常規、肝功能、血尿酸。

1.4 統計學方法

所有數據經SPSS 13.0統計軟件處理。計量資料采用均數±標準差（）表示，正態分布資料比較用配對t檢驗；非正態分布資料比較用配對設計的Wilcoxon檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后尿蛋白量比較

32例患者治療2周后尿蛋白量較治療前顯著下降（P＜0.05），詳見表1。

表1 治療前后尿蛋白量的比較（，mg）

表1 治療前后尿蛋白量的比較（，mg）

注：與治療前比較，＃P＜0.05

時間 例數 24 h尿蛋白治療前治療后32321375.2±82.7985.2±69.4＃

2.2 治療前后血脂比較

32例患者治療2周后總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較治療前顯著下降（P＜0.05），三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較治療前無明顯變化（P ＞ 0.05），詳見表 2。

2.3 治療前后一般資料比較

32例患者治療2周后收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平和血白細胞計數較治療前顯著下降（P＜0.05），體重指數（BMI）、谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（T-Bil）、血尿酸（UA）水平、紅細胞和血小板計數較治療前無明顯變化（P＞0.05），詳見表3。

表2 治療前后血脂比較（，mmol/L）

表2 治療前后血脂比較（，mmol/L）

注：與治療前比較，＃P＜0.05

時間 例數 TC TG HDL-C LDL-C治療前治療后32325.1±2.93.6±2.2＃2.0±1.51.9±1.41.2±0.61.1±0.73.4±0.82.6±0.6＃

3 討論

DN是糖尿病嚴重的微血管并發癥，也是影響糖尿病患者生活質量并導致死亡的主要原因之一，約有30%的2型糖尿病罹患此病，DN的病因和發病機制尚未完全闡明。一般認為DN的發生、發展是多種因素綜合作用的結果，主要包括腎小球血流動力學異常、多元醇途徑、蛋白質非酶糖化、脂質代謝異常、氧化應激、蛋白激酶C活化、多種細胞因子異常分泌及遺傳等因素等有關[1]。而高血糖、高血壓以及高血脂均是DN的危險因素。目前，對DN的治療仍然是控制血糖、降低血壓、調節血脂、飲食管理和改善微循環等綜合治療措施。

表3 治療前后一般臨床資料比較（）

表3 治療前后一般臨床資料比較（）

注：與治療前比較，＃P ＜ 0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

時間 例數 BMI（kg/m2） SBP（mm Hg） DBP（mm Hg） ALT（IU/L） T-Bil（mmol/L）UA（μmol/L）WBC（109/L） RBC（1012/L） PLT（109/L）治療前治療后323225.1±1.925.3±2.6158.5±11.1133.9±9.7＃95.3±8.284.6±9.5＃35±8.238±9.816.2±2.414.3±3.6349.4±54.4337.8±49.77.95.6＃3.83.72223217

前列地爾的主要成分是前列腺素E1，前列腺素E1作為一種血管活性藥物，具有很強的擴血管作用，能夠抑制血小板聚集，改善微循環灌注，因此通過靜脈輸注前列地爾，可以改善腎臟血液動力學，增加腎臟血流量，抑制腎素-醛固酮系統活性，并通過降低出球小動脈阻力，減少腎小球內壓，使DN時腎小球的高灌注、高濾過狀態好轉。前列腺素E1還通過抑制免疫反應，抑制細胞因子的活性和生成，減輕腎臟的炎癥反應，從而減少尿蛋白，起到改善和保護腎臟的作用[2]。本研究結果發現，應用前列地爾能夠明顯減少DN患者的尿蛋白。本研究所采用的曼新妥是前列腺素E1脂微球載體制劑，它增強了其脂溶性和靶向性，利用脂微球對病變血管的特殊親和性，使藥物易于在病變部位積聚，達到較高的濃度，更有利于提高臨床療效。

近年研究表明，他汀類藥物除了調脂作用外還具有多重效應，包括抗炎、抗血栓形成以及抗氧化作用等。他汀類通過增加eNOS表達、下調iNOS以及降低NAD（P）H氧化酶活性等作用發揮其保護作用，提示他汀類藥物存在一定的抗氧化作用[3]。此外，他汀類還可能減少腎小球、腎小管中巨噬細胞的浸潤。在早期DN大鼠模型上發現阿托伐他汀可明顯減少蛋白尿。Heusinger Ribeiro等[4]報道應用辛伐他汀10 μmol/L后48 h對SD大鼠的腎系膜細胞增生有明顯抑制作用，并能減少腎系膜細胞數目。本研究發現在短期應用前列地爾就能夠明顯減少DN患者的尿蛋白量，分析可能與同時應用辛伐他汀改善血脂及其調脂外作用有一定關系。但本研究未發現腎功能得到明顯好轉可能與應用時間前列地爾和辛伐他汀時間短，同時有其他多種藥物對腎功能的影響有關。

目前研究發現，慢性低度炎癥也參與了DN的病理生理過程。外周血白細胞計數是反映體內炎癥狀態的非特異性標志物。白細胞水平與2型糖尿病腎病的相關性證據大多來自于臨床流行病學的研究[5]。本研究小組曾對2004～2009年在本院內分泌科病房住院的473例腎功能正常的2型糖尿病腎病患者進行回顧性分析，結果發現2型糖尿病腎病患者中外周血白細胞計數升高與尿白蛋白量有相關性，而本研究發現在應用前列地爾和辛伐他汀治療后，隨著尿蛋白量的減少，外周血白細胞總數也降低，并有統計學意義，提示了前列地爾和辛伐他汀可能具有抑制炎癥反應的作用。血漿同型半胱氨酸作為一種反應性血管損傷性氨基酸也是細胞炎癥因子之一，Bilgin Ozmen等[6]曾研究了血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微量白蛋白尿之間的關系，結果發現血漿同型半胱氨酸水平與2型糖尿病患者微量白蛋白尿量呈正相關，本研究顯示應用前列地爾和辛伐他汀治療后血漿同型半胱氨酸水平有下降趨勢，再次說明了這兩種藥物的抗炎作用可能是發揮腎臟保護效應的機制之一。

總之，本研究通過短期應用前列地爾聯合辛伐他汀治療2型糖尿病腎病取得了很好的療效，未發現肝腎功損傷等不良反應，方法簡單易行，在臨床上值得推廣。

[1]劉志紅.糖尿病腎病的治療[J].中國實用內科雜志，2006，26（5）：322-324.

[2]曲勇，潘振宇，辛穎，等.前列腺素E1對糖尿病腎病大鼠腎臟細胞凋亡的影響及其機制的研究[J].細胞與分子免疫學雜志，2006，22（6）：774-777.

[3]Wassmann S，Laufs U，Baumer AT，et al.Inhibition of geranylation reduces angiotensin mediated free radical production in vascular smooth muscle cells：involvement of angiotensin AT1 receptor expression and Racl GTPase[J].Mol Pharmacol，2001，59（3）：646-654.

[4]Heusinger Ribeiro J，Fischer B，Goppelt Struebe M.Differential effects of simvastatin on mesangial cells[J].Kidney Int，2004，66（1）：187-195.

[5]張瑩，李霆，張代民.糖尿病腎病患者血液白細胞的變化[J].臨床軍醫雜志，2006，4（34）：143-145.

[6]Billigin Ozmen，Dilek Ozmen，Nevbahar Turgan，et al.Association between homocysteinemia and renal function in patients with type 2 diatetes mellitus[J].Annals of Clinical Laboratory Science，2002，32（10）：179-286.