褪黑素的化學(xué)合成方法

李清彬

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110001)

褪黑素(Melatonin，MT)，又稱褪黑激素，化學(xué)名為N-乙酰基-5-甲氧基色胺。是大腦松果體(Pineal gland，PG)內(nèi)分泌的一種吲哚類激素，可使兩棲類動(dòng)物皮膚黑色素聚集而導(dǎo)致皮膚顏色變淺，由此被命名為褪黑激素。結(jié)構(gòu)式如下:

藥理研究表明，MT不僅與個(gè)體發(fā)育、生殖功能、腦功能相關(guān)，還參與催眠、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和免疫效應(yīng)等活動(dòng)，某些腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生和發(fā)展也與褪黑激素的獨(dú)特晝夜排泌節(jié)律有聯(lián)系[1～4]。為了使這種內(nèi)源性多效應(yīng)的生理活性調(diào)節(jié)物質(zhì)能盡快地應(yīng)用于臨床診斷和治療，簡(jiǎn)化MT的合成方法進(jìn)而合成更多新的MT衍生物，研究它們的構(gòu)效關(guān)系，無(wú)疑是研究的重點(diǎn)。根據(jù)褪黑素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以看出吲哚環(huán)是褪黑素的核心部分，其合成路線按原料的不同可分為兩大類：造環(huán)合成和借環(huán)合成，前者由含苯環(huán)的簡(jiǎn)單原料合成，后者由含吲哚環(huán)的原料合成。其中借環(huán)合成反應(yīng)步驟較少，優(yōu)勢(shì)明顯。

1 造環(huán)合成

1．1 以間甲苯酚為原料[5～7]

以間甲苯酚為原料的合成路線如下：

該合成路線步驟較多，特別是中間體2-硝基-5-甲氧基苯丙酮酸乙酯的還原環(huán)合及脫羧二步反應(yīng)條件苛刻，難以控制，總收率低(約13.5%)，且需用到巨毒氰化物，給操作人員及環(huán)境安全帶來(lái)嚴(yán)重威脅。對(duì)此馬靈臺(tái)等[8]對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)：以2-硝基-5-甲氧基-甲苯為原料與DMF-二甲縮醛反應(yīng)，形成2-硝基-5-甲氧基-β-四氫吡咯基苯乙烯，再還原環(huán)合得到5-甲氧基吲哚，從而縮短了MT的合成路線，簡(jiǎn)化了操作。合成路線如下：

1.2 Fischer吲哚法[9]

Fischer吲哚法以4-甲氧基苯肼或重氮化的4-甲氧基苯胺或其它N-苯衍生物為原料，經(jīng)反應(yīng)得到5-甲氧基色胺，再經(jīng)酰化反應(yīng)得到MT。比較典型的反應(yīng)路線有以下幾條：

(1)4-甲氧基苯肼與3-氨基丁醛二乙縮醛或4-氯丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)[10，11]，得到5-甲氧基色胺，經(jīng)酰化反應(yīng)得到MT。此合成路線重現(xiàn)性差，原料3-氨基丁醛二乙縮醛或4-氯丁醛的制備繁瑣[12]。劉德臣等[13]根據(jù)文獻(xiàn)[14]設(shè)計(jì)了以四氫呋喃為原料的合成路線，此路線原料易得，但某些操作步驟不易控制，環(huán)化反應(yīng)一步收率低，總收率約10.1%。合成路線如下：

(2)1956年Abrarnovitch等[15]利用重氮化的4-甲氧基苯胺與2-氧代哌啶-3-羧酸縮合得到所需的苯腙，然后經(jīng)過環(huán)化反應(yīng)、水解反應(yīng)、脫羧及酰化反應(yīng)得到褪黑素。該合成路線比較有實(shí)用價(jià)值。1999年李云等[16]對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，總收率為58.89%。合成路線如下：

(3)1989年Frashini等[17]利用Japp-Klingemann反應(yīng)設(shè)計(jì)了一條使用簡(jiǎn)易原料的反應(yīng)路線。王加旺等[18]對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)化、改進(jìn)，設(shè)計(jì)了一種以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為原料、主體反應(yīng)為5步的合成方法，總收率22.20%。合成路線如下：

該路線利用5-甲氧基色胺能溶解在酸溶液中、加堿中和后又析出的特點(diǎn)，用萃取和反萃取法精制，避免了使用高成本的六甲基二硅烷胺[17]，簡(jiǎn)化了工藝，降低了成本，提高了收率，為其工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。蔡曉宏等[19]、何煒等[20]也對(duì)該路線進(jìn)行了可行性探索。

2 借環(huán)合成

2.1 以色氨酸為原料

色氨酸是一種價(jià)廉易得的常用生化試劑，受熱后易脫羧成色胺。但合成中需對(duì)環(huán)5H進(jìn)行甲氧基化，如直接鹵代或甲氧基化，產(chǎn)率低。

Kunio等[21]先對(duì)環(huán)2、3位進(jìn)行還原，鹵代環(huán)5H后再甲氧基化。合成路線如下：

1984年Hino等以三氟乙酸(TFA)暫時(shí)掩蔽吲哚環(huán)雙鍵，在C-5位氧化芳環(huán)，采用一鍋法合成醌亞胺，并還原成5-羥色胺。合成路線如下：

2.2 以5-甲氧基吲哚為原料

基于目前國(guó)內(nèi)已可以大量生產(chǎn)5-甲氧基吲哚，楊淑敏等[22]參考文獻(xiàn)[23]經(jīng)4步反應(yīng)合成了褪黑素，總收率44.7%，如果能找到高效、安全的固體酸催化劑還原草酰基，該路線就更具應(yīng)用價(jià)值。合成路線如下：

2.3 以吲哚為原料

以吲哚為原料的路線所需原料可國(guó)產(chǎn)化，合成路線短。曹會(huì)蘭等[24]參考文獻(xiàn)[25]進(jìn)行了可行性研究。與以5-甲氧基吲哚為原料相比，該路線利用2-氯乙胺引入氨基，避免了使用較昂貴的氫化鋁鋰還原劑，但2-氯乙胺需自制。合成路線如下：

2.4 以咖啡蠟為原料

以咖啡蠟為原料，先水解提取得到5-羥基色胺，再經(jīng)乙酰化、甲基化獲得MT[26]。水解提取率5%左右，后兩步總收率70%左右。此路線較合理，具有開發(fā)價(jià)值，但原料難得。付良青等[27]以5-羥色胺硫酸肌酐為原料，經(jīng)乙酰化、選擇性水解、甲基化獲得MT，總收率20%。

3 結(jié)語(yǔ)

根據(jù)上述分析，結(jié)合我國(guó)原料供應(yīng)情況，考慮到生產(chǎn)成本和工藝條件的難易以及工業(yè)化的可行性等因素，認(rèn)為以鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為原料、以5-甲氧基吲哚為原料、以吲哚為原料這3條合成路線較為可行。

參考文獻(xiàn)：

[1] 朱建軍，孫云漢.褪黑素的合成及其生理和藥理活性[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-藥學(xué)分冊(cè)，1998，25(5)：266-269.

[2] Vaughan G M.Melatonin in human[A].Pineal Research Review[C].New York:Alan Riss,1984：142.

[3] Sandyk R.Melatonin supplements for aging[J].Int J Neurosci,1996,87(3/4):219-224.

[4] Ronco A L，Halberg F.The pineal gland and cancer[J].Anticancer Res,1996,16(4A):2033-2039.

[5] Szantay C，Szabo L，Kalaus G.A new route to tryptamines[J].Synthesis,1974,123(2)：354-355.

[6] Michael E F，Thomas A C，James A C，et al.Synthesis and evaluation of the antiovulatory activity of a variety of melatonin analoues[J].J Med Chem，1979,22(1):63-69.

[7] 段傳鳳，楊依軍.褪黑素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)的合成[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，1996，31(3)：182-185.

[8] 馬靈臺(tái)，林桂春，張禮和.褪黑激素的合成研究[J].北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1991，23(3)：214.

[9] Lerner A B，Case J D，Heinzelman R V.Structure of melatonin[J].J Am Chem Soc,1959,81(3):6084-6085.

[11] Szmuszkovicz J,Authony W C,Heinzelman R V.Synthesis ofN-acetyl-5-methoxytryptamine[J].J Org Chem,1960,25(2):857-859.

[12] Cha J S,Brown H C．Exceptionally facile reduction of acid chlorides to aldehydes by sodium tri-tert-butoxyaluminohydride[J].J Org Chem,1993,58(17):4732-4734.

[13] 劉德臣，郭清華，郭廷翹．松果腺素的合成[J].精細(xì)化工，2000，17(3)：130-131.

[14] Kredl Janos，Turcanyi Peter，Nemes Andrust,et al.Tryptamine and its dedrivatives[P]．HU 19 957,1981-05-28.

[15] Abramovitch R A,Shapiro D.A convenient synthesis of trypt-amines and carbolines[J].J Chem Soc,1956,16(3):4589-4592.

[16] 李云，李新崗,祁鐵流，等.褪黑激素的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,1999,30(8):340-341.

[17] Frashini F，Bella D I,Luigi.The total synthesis of melatonin as a drug for therapy of AIDS[P].EP 330 625,1989-05-25.

[18] 王加旺，張惠，吳純啟,等．一種簡(jiǎn)便的松果腺素的合成方法[J]．精細(xì)化工,1999,16(2):16-19.

[19] 蔡曉宏，劉鴻,趙晏.褪黑素的合成研究[J].陜西化工，1998，27(2):27-28，32.

[20] 何煒,李曉曄，張邦樂，等.新型催眠藥褪黑激素的合成[J].第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，21(8)：949-951.

[21] Kunio Saito，Yasuo K.Introduction of methoxyl group into indoles and 2,3-dihydroindoles.A new synthesis of 5-hydroxytry-ptamine(serotonin)[J].J Heterocyclic Chem，1979,16(7):1325-1328.

[22] 楊淑敏,王海民,劉鴻.褪黑激素的合成[J].合成化學(xué)，2002，10(4)：356-358.

[23] Merrill E S，William C A.The action of oxalyl chloride on indoles:A new approach to tryptamines[J].J Am Chem Soc，1954,76:6208-6210.

[24] 曹會(huì)蘭,楊建武.褪黑激素(Melatonin)合成的研究[J].化工時(shí)刊,2003，17(6):30-32.

[25] Di bella l,Di Bella Vittorio.Pharmaceutical preparation containingN-acetyl-5-metboxytryptamine for treating leucosis and neurotic syndromes[P].Belg 824 022,1975-04-16.

[26] Bertholet R,Hirsbrunner P.Serotonin and derivative[P].EP 130 303,1985-09-09.

[27] 付良青,黃豐,駱傳環(huán)，等.褪黑激素的合成[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2003,34(2):55-56.