調脂藥物的合理用藥與不良反應

范琳琳 孫佩男 施孝金

（復旦大學附屬華山醫院藥劑科 上海 200040）

血脂是血漿中膽固醇、甘油三酯和類脂的總稱，其中前兩者與臨床密切相關。血脂異常通常指血漿中總膽固醇（total cholesterol, TC）和（或）甘油三酯（triglyceride,TG）水平升高，稱為高脂血癥。實際上，高脂血癥還包括低高密度脂蛋白膽固醇血癥在內的其它各種血脂異常。世界衛生組織（WHO）制定的高脂血癥分型共分為6 型（Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型），對指導臨床診斷和治療高脂血癥有很大的幫助，但過于繁雜。從實用角度出發，現臨床上多根據脂質譜特點分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥和混合性高脂血癥4 類。血脂異常作為脂質代謝障礙的表現，也屬于代謝性疾病，對健康的損害主要在心血管系統。健康群體應預防血脂異常的發生，而血脂異常者和有心、腦血管動脈粥樣硬化性疾病患者更應接受積極的調脂治療。藥物降脂是血脂異常防治的重要途徑。循證醫學證據表明，TC 降低1%，冠心病事件發生的危險性降低2%。大量的藥物降脂治療試驗也顯示，在冠心病一級和二級預防中，藥物降脂治療可降低患者危險性心血管事件的發生率。此外，心血管疾病危險因素高的老年患者、經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后患者、糖尿病患者和高血壓患者亦都能從藥物降脂治療獲益。

1 血脂異常治療的原則和目標

血脂異常治療的最主要目的是防治冠心病和缺血性腦卒中等心、腦血管疾病，對患者的血脂水平、危險因素和等危癥等進行全面評價有助于確定合適的治療方案及調脂目標。在飲食治療和改善生活方式的基礎上，若患者的血脂水平仍高于正常范圍，則強調選擇合適的調脂藥物進行治療，并定期監測療效和藥物不良反應。

我國隊列研究結果表明[1-3]，TC 和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）水平升高是血脂異常的最關鍵因素，其中LDL-C 水平升高是動脈粥樣硬化發生、發展的主要脂質危險因素且通常LDL-C 與TC 水平平行，故應將降低LDL-C 水平作為首要目標。對于特殊的血脂異常類型如輕、中度TG 水平升高（2.26 ～5.63 mmol/L），LDL-C 水平達標仍為主要目標，非LDL-C 水平達標為次要目標。

2 各類調脂藥物簡介

臨床上可供選用的調脂藥物有5 類，分別為他汀類、貝特類、煙酸類、樹脂類和膽固醇吸收抑制劑類藥物。

2.1 他汀類藥物

他汀類藥物是目前臨床上應用最廣泛的一類調脂藥物，也是當前防治高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病非常重要的一類藥物。2011 年11 月《柳葉刀》雜志發表了“心臟保護研究（Heart Protection Study）”的長期隨訪結果[4]，肯定了他汀類藥物對血管疾病高危患者的安全性和有效性。在接受他汀類藥物治療的最初5 年內，LDL-C 水平平均下降1.0 mmol/L，同時重大血管疾病發生率下降23%。在11 年的隨訪期中，患者獲益率較為穩定，主要血管事件和血管疾病死亡事件都無進一步發展趨勢。在所有非血管類疾病受試者參加的臨床試驗期和隨訪期內，沒有證據顯示有額外的新不良反應。

2.1.1 作用機制

他汀類藥物是膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，通過抑制細胞內膽固醇合成早期階段的此限速酶活性減少細胞內膽固醇合成、反饋性地上調細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達，從而使細胞LDL 受體數量增多及活性增強，加快循環血液中LDL、極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒和中等密度脂蛋白（IDL）的分解代謝和清除。

2.1.2 臨床應用

根據患者血漿中LDL-C 或TC 的水平與目標值間的差距，考慮先單用一種標準劑量的他汀類藥物治療3 ～6 個月，然后復查血脂水平是否達標。如未達標，可調高劑量或更換藥品種類、或聯合使用其它類別的調脂藥物，經治療4 ～8 周后再復查。

目前國內臨床上可供選用的他汀類藥物有洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（flucastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）。他汀類藥物能顯著降低LDL-C 水平18%～55%、降低TG 水平7%～30%，調脂效果及使用劑量見表1。他汀類藥物降低TC 和LDL-C 水平的作用與劑量有關，但非線性關系：劑量增加1 倍，TC 水平降低幅度增加5%、LDL-C 水平降低幅度增加7%[5]。

表1 他汀類藥物的治療劑量及調脂效果

他汀類藥物最好在晚餐前或晚餐中服用以發揮最大的調脂效果。洛伐他汀和辛伐他汀宜與食物同服以利吸收；普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀則空腹或與食物同服均可。

2.1.3 不良反應

大多數患者對他汀類藥物的耐受性良好，不良反應通常較輕且短暫，具體包括頭痛、失眠、抑郁、消化不良、腹瀉、腹痛和惡心等。有約0.5%～2%的服藥者會發生肝轉氨酶如丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）水平升高，且呈劑量依賴性。

他汀類藥物的嚴重不良反應是肌痛、肌炎和橫紋肌溶解癥。肌痛表現為肌肉疼痛和無力，但無肌酸激酶（CK）水平升高現象。肌炎有肌肉疼痛等癥狀并伴有CK 水平升高。橫紋肌溶解癥也有肌肉疼痛等癥狀并伴CK 水平顯著升高、且多超過正常范圍上限10 倍，同時有肌酐水平升高、常有褐色尿和肌紅蛋白尿現象。他汀類藥物的肌肉癥狀發生率一般為5%。CK 水平升高不具有特異性，與他汀類藥物的關系須仔細分析后判斷。不過，接受他汀類藥物治療患者出現嚴重肌炎（肌肉疼痛、觸痛或無力并通常伴有CK 水平升高10 倍以上）可導致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死，威脅生命。肌炎最常發生于合并多種疾病和使用多種藥物聯合治療的患者中，單用他汀類藥物很少引致肌炎，但大劑量使用或與其它藥物合用時的肌炎發生率可能升高。

研究表明，使用辛伐他汀80 mg 發生肌病和橫紋肌溶解癥的最高風險在最初12 個月內的發生率分別為5‰和2‰，以后分別減少到1‰和0.4‰[6]。高齡和女性患者發生肌病的風險相對較高。在SEARCH 研究[6]中，服用鈣離子通道阻滯劑的患者發生肌痛的風險大約是普通患者的2 倍，在服用地爾硫?的患者中最高。約有60%的肌病病例與攝取辛伐他汀分子進入肝臟的轉運子基因變異有關，這種變異會提高血漿中辛伐他汀的藥物濃度、增加肌病發生風險。

因藥物相互作用而引起的他汀類藥物不良反應在臨床較多見，表2 是2011 年美國FDA 對辛伐他汀藥品說明書的修改內容。

表2 2011 年美國FDA 對辛伐他汀藥品說明書的修改

為了預防他汀類藥物相關不良反應的發生，下列人群用藥時應當格外注意[7]：1）高齡、尤其是＞80 歲的女性患者；2）體重偏輕患者；3）多系統疾病、尤其是腎功能不全患者；4）圍手術期內患者；5）聯合使用多種藥物的患者；6）合并感染者；7）大劑量使用他汀類藥物的患者。建議監測肝轉氨酶（ALT、AST）和CK 水平，但ALT、AST 水平輕度升高不是他汀類藥物的禁忌證，無癥狀的CK 水平輕度升高也較常見。患者在服用他汀類藥物期間如出現肌肉不適或無力癥狀以及褐色尿時應告知處方醫生，醫生應進一步檢查其CK 水平，如高度懷疑藥物所致應立即停藥。

美國FDA 推薦醫生在處方辛伐他汀時給予患者以下建議：1）對于服用80 mg 劑量辛伐他汀超過12 個月而沒有發生肌肉損傷的患者，可維持目前的治療方案；2）對于新的需要使用辛伐他汀的患者，不應使用80 mg 劑量；3）對于使用40 mg 劑量辛伐他汀、但LDL-C 水平沒有達標的患者，應改用其它更有效的治療藥物；4）當與其它藥物合用時，注意辛伐他汀藥品說明書中有關肌肉損傷風險增加的警示；5）如患者必須使用某種與辛伐他汀有相互作用的藥物，應改用相互作用較少的其它他汀類藥物。

他汀類藥物在降低高危患者的主要冠狀動脈事件、冠狀動脈手術和腦卒中的發生率方面作用肯定，應積極在臨床上推薦使用，但同時需關注其不良反應，不宜片面追求高療效而過度使用大劑量治療[8]。

2.2 貝特類藥物

貝特類藥物為氯貝丁酯衍生物類調脂藥物，作用較氯貝丁酯強而持久。

2.2.1 作用機制

貝特類藥物通過激活過氧化物酶增生體活化受體-α刺激脂蛋白脂酶（LPL）、載脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)和載脂蛋白AⅡ（apoAⅡ）基因的表達以及抑制載脂蛋白C Ⅲ（apoC Ⅲ）基因的表達，增強LPL 的脂解活性，促進去除血液循環中的富含TG 的脂蛋白、降低TG 和提高HDL-C 水平，促進膽固醇的逆向轉運并使LDL 亞型由小而密顆粒向大而疏松顆粒轉變。

2.2.2 臨床應用

貝特類藥物適用于治療高甘油三酯血癥以及以甘油三酯水平升高為主的混合型高脂血癥，但肝功能不全、原發性膽汁性肝硬化或有不明原因的肝功能持續異常者、膽石癥或有膽囊疾病史者、孕婦和哺乳婦女禁用。用藥期間應定期檢查血常規、血小板計數、肝功能以及血TC、TG、LDL、VLDL 及 CK 水平等。

臨床上常用的非諾貝特有片劑（0.1 g，3 次/d）和膠囊劑（0.2 g，1 次/d）。為減小胃部不適，可與食同服；當膽固醇水平正常時，建議減少劑量。用藥2 個月后無效應停藥。吉非貝齊（0.6 g，2 次/d）應在早餐及晚餐前30 min 服用，用藥3 個月后無效應停藥。

2.2.3 不良反應

貝特類藥物的常見不良反應為消化不良、膽石癥等，也可出現肝酶水平升高和肌病；絕對禁忌證為嚴重腎病和嚴重肝病。非諾貝特會增加香豆素類抗凝藥物的抗凝效果、使凝血酶原時間延長，故應調整抗凝藥物劑量。另外，非諾貝特可使其它蛋白結合率較高的藥物（如甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥物、苯妥英、呋塞米等）的游離型增加、藥效增強，合用時應注意調整劑量。貝特類藥物單用或與他汀類藥物合用時均可發生肌病，故應用貝特類藥物時也需監測肝酶和肌酶水平，嚴重時停藥，絕對禁止兩種貝特類藥物合用。吉非羅齊雖有明顯的調脂療效，但安全性不如其它貝特類藥物[9]。

2.3 煙酸

2.3.1 作用機制

煙酸屬B 族維生素，當用量超過用作維生素的劑量時有明顯的調脂作用，但作用機制不明，可能與抑制脂肪組織中的脂解以及減少肝臟中的VLDL 合成和分泌有關。此外，煙酸還具有促進LPL 活性的作用，可加速脂蛋白中TG 的水解，降TG 水平作用明顯。

2.3.2 臨床應用

煙酸既可降低膽固醇水平、又能降低TG 水平，同時還具有升高HDL-C 水平的作用，適用于高TG 血癥、低HDL-C 血癥或以TG 水平升高為主的混合型高脂血癥治療。常規劑量下，煙酸可使TC 水平降低10%～15%、LDL-C 水平降低15%～20%、TG 水平降低20%～40%并輕至中度升高HDL-C 水平，可用于治療除純合子型家族性高膽固醇血癥及Ⅰ型高脂蛋白血癥外的各型高脂血癥。臨床上多用煙酸緩釋劑，應整片吞服，常用劑量為1 ～2 g、1 次/d。建議開始用量為0.375 ～0.5 g，睡前服用；4 周后增至1 g/d，再逐漸增至最大劑量2 g/d。服用時宜同時飲用牛奶或于低脂餐后服用，以減少胃部不適。

2.3.3 不良反應

煙酸的常見不良反應有顏面潮紅、高血糖癥、高尿酸血癥（或痛風）和上消化道不適等；絕對禁忌證為慢性肝病和嚴重痛風，相對禁忌證為潰瘍、肝功能異常和高尿酸血癥。煙酸緩釋劑的不良反應輕，易耐受。煙酸用藥期間也需監測肝酶和肌酶水平。

2.4 樹脂類藥物

2.4.1 作用機制

樹脂類藥物主要為堿性陰離子交換樹脂，能在腸道內與膽酸不可逆地結合，從而阻礙膽酸的腸肝循環、促使膽酸隨大便排出體外、阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，同時通過反饋機制刺激肝細胞膜表面的LDL 受體、加速血液中LDL 的清除而降低血漿LDL-C 水平。

2.4.2 臨床應用

常用的樹脂類藥物有考來烯胺（每日4 ～16 g、分3 次服用）和考來替泊（每日5 ～20 g、分3 次服用），可使TC 水平降低15%～20%、LDL-C 水平降低15%～30%、HDL-C 水平升高3%～5%，但對TG 水平無降低甚至稍有升高作用。樹脂類藥物可影響很多藥物的吸收、排泄，從而降低它們的療效或增加不良反應，故建議與其它藥物合用時最少間隔4 ～6 h。樹脂類藥物味道難聞，宜飯前服用。

2.4.3 不良反應

樹脂類藥物的常見不良反應有胃腸道不適和便秘等，多見于大劑量用藥及高齡患者，可考慮常規使用大便軟化劑。

2.5 膽固醇吸收抑制劑

2.5.1 作用機制

膽固醇吸收抑制劑依折麥布（ezetimibe）口服后被迅速吸收，形成的依折麥布-葡萄糖苷酸能作用于小腸細胞的刷狀緣而有效抑制對膽固醇和植物固醇的吸收。由于減少了膽固醇向肝臟的釋放，故會促進肝臟LDL 受體的合成、加速LDL 的代謝。

2.5.2 臨床應用

依折麥布的常用劑量為10 mg/d，可降低LDL-C 水平約18%，與他汀類藥物合用后可進一步增強LDL-C 和TG 水平降低作用，但不推薦用于有活動性肝病、原因不明的肝酶水平持續升高和中、重度肝功能不全者。依折麥布單藥治療可用于不能耐受他汀類藥物患者，可空腹或進食時服用，但每日服藥時間應相同。

2.5.3 不良反應

依折麥布治療可見關節痛、肌痛、CK 水平升高，罕見肌病變和橫紋肌溶解癥。因貝特類藥物可增加膽汁中膽固醇的濃度、導致膽石癥，故不推薦依折麥布與貝特類藥物合用。

3 結語

調脂藥物臨床應用廣泛，大量循證醫學證據已表明降低膽固醇水平有益于冠心病的防治、能阻斷或逆轉動脈粥樣硬化進程，同時穩定性冠心病患者也需強化調脂治療[10]。調脂治療首選他汀類藥物，療效不理想時可考慮聯合用藥。應注意監測藥品不良反應相關指標、促進調脂藥物的合理使用以達到預期的調脂效果。

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