LNG-IUS與GnRHa方案治療子宮腺肌病效果比較

(江西省婦幼保健院，南昌 330006)

子宮腺肌病是生育年齡婦女一種常見而難治的疾病［1］，其發病率有逐年上升趨勢。約70%的患者有臨床癥狀［2］，主要表現為經量增多、經期延長及逐漸加劇的痛經。目前臨床治療多以控制癥狀為主，傳統的治療方案為手術切除及性激素治療，但各有缺陷，患者依從性也較差。近年來，左炔諾孕酮宮內釋放系統(LNG-IUS，商品名曼月樂)作為子宮腺肌病一個新的治療手段受到關注［3］。2009年5月～2011年6月，本研究對40例子宮腺肌病患者分別采用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa，商品名達菲林)和LNG-IUS進行治療，并比較了療效。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 子宮腺肌病患者40例，年齡3l～50歲，平均39.5歲。診斷標準根據《婦產科學》第7版。臨床表現為經量增多和經期延長，逐漸加劇的痛經，B超檢查子宮均勻性增大，尤其是子宮后壁增厚，內膜線前移，伴有不同程度貧血。患者肝、腎功能均正常，無血液病，均無生育要求。所有患者治療前6個月未采用激素治療。將40例隨機分為曼月樂組和達菲林組，各20例。

1.2 治療方法 曼月樂組患者經檢查無放置宮內節育器禁忌證，于月經周期第3～7天由專人放置曼月樂(拜耳先靈公司提供)，放置節育器時，確定宮腔深度＜10 cm。嚴格按照操作指南放置并B超監測確定其位置。達菲林組患者排除肝腎疾病及惡性腫瘤，在月經第1天注射達菲林，此后每隔28 d注射1次。

1.3 觀察指標 兩組于治療后1、3、6個月各隨訪1次，由專人記錄下列情況:①痛經程度:疼痛評估采用視覺模擬評分(VAS)法。②月經量變化:采用PBAC法，根據Higham標準，每月評分超過100視為月經量＞80 mL，可診斷為月經過多［4］。③陰道超聲測量子宮體積、子宮內膜對子宮肌層的浸潤范圍。子宮體積的計算公式為:4/3πabc，其中 a、b、c代表子宮三維徑線。④在患者月經第3天抽靜脈血用ELISA法檢測血清CA125水平。⑤兩組治療費用。

1.4 療效判定方法 患者自訴痛經緩解，月經量減少＞20mL，B超檢查子宮體積縮小，子宮內膜變薄，血清CA125水平下降，同時滿足以上3項者即視為顯效，滿足1～2項者為有效，無改善者視為無效，以(顯效+有效)/總例數×100%計算有效率。

1.5 統計學方法 采用SPSS11.0統計學軟件。計量資料用±s表示，采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效及治療費用比較 曼月樂組治療過程中出現脫環2例，均有不同程度的陰道點滴狀出血。達菲林組有5例停藥后出現1～6個月的月經不來潮。曼月樂組有效17例，無效3例，有效率為85%;達菲林組分別為18、2例和90%，兩組有效率相比，P＞0.05。兩組同期(治療6個月)治療費用分別為1 330、11 184元，兩組治療費用相比，P＜0.01。

2.2 兩組治療前后VAS、月經量、子宮體積、子宮內膜厚度、血清CA125水平比較 見表1。兩組治療后6個月子宮體積及血清CA125相比，P均＜0.05。

表1 兩組治療前后VAS、月經量、子宮體積、子宮內膜厚度、血清CA125水平比較(±s)

表1 兩組治療前后VAS、月經量、子宮體積、子宮內膜厚度、血清CA125水平比較(±s)

注:與同組治療前相比，*P＜0.05

組別 VAS(分)月經量(mL)子宮體積(cm3)子宮內膜厚度(mm)血清CA125(μg/L)曼月樂組治療前 85 ±3.2 108 ±4.3 162 ±20.5 5.3 ±0.72 125 ±4.0治療后1個月 70±2.2* 62±6.7*148±16.7 3.6±0.54* 117±2.7 3個月 64±1.8* 50±5.1*150±12.3 2.2±0.28* 108±5.6 6個月 52±2.5* 36±4.8*146± 8.4 1.4±0.37* 115±3.5達菲林組治療前 89 ±2.8 102 ±3.5 165 ±18.5 5.3 ±0.64 118 ±2.9治療后1個月 71±1.2* 85±8.2*143±20.7* 4.5±0.47* 105±3.4 3個月 63±1.5* 78±5.1*130±18.5* 3.6±0.38* 110±1.6 6個月 50±0.8* 50±4.5*105±10.2*4.3 ±0.57 108 ±2.5

3 討論

子宮腺肌病是一種雌激素依賴性疾病［5］，臨床治療主要以改善患者痛經、月經量過多等癥狀、提高患者生活質量為目的［6］。1991年 Grow 等［7］首次報道采用GnRHa治療子宮腺肌病，用藥期間連續進行超聲觀察，4個月后子宮體積縮小65%并且患者痛經癥狀消失，停藥后數月未見子宮再增大，療效較好［8］，但GnRHa類藥物價格昂貴，部分患者可發生血栓、體質量增加、胸痛、骨質疏松等并發癥，甚至出現卵巢早衰現象，增加患者的經濟和精神負擔，使得藥物治療難以長期持續進行，并且美國食品與藥品管理局(FDA)規定該藥單獨應用于治療子宮內膜異位癥時只能連續使用6個月，令其使用受到局限［9］。因此，尋求一種簡單、有效、經濟的保守治療方法有著十分重要的意義。LNG-IUS作為子宮腺肌病一個新的治療手段，具有給藥時間長，全身不良反應較輕，價格低廉等優點，受到廣泛關注。

LNG-IUS［10］是將具有抗雌激素活性的孕激素通過宮內緩釋系統在宮腔內給藥，直接釋放進入靶器官(20 μg/24 h)，經內膜基底毛細血管網快速吸收，僅10%釋放到血循環。LNG-IUS的作用主要是基于其對子宮內膜的局部作用。最近有學者提出［11］，絕經期婦女激素替代療法(HRT)中應用孕激素可增加BMI＜24.4 kg/m2的婦女發生乳腺癌的危險，而曼月樂的局部作用機制則可避免該風險，避免藥物引起的卵巢功能減退及其他嚴重的不良反應。研究［12］表明，曼月樂可通過抑制在位子宮內膜細胞的增殖并促進其凋亡，在誘導子宮內膜形態萎縮的同時，使內膜的功能亦處于抑制狀態。其作用機制可能為:持續緩慢釋放左炔諾孕酮，使子宮內膜蛻膜化和萎縮，促進在位子宮內膜萎縮，內膜厚度變薄，月經量減少、痛經癥狀減輕;左炔諾酮還可作用于異位內膜區域，使其萎縮、退化，肥大的平滑肌纖維萎縮，從而子宮體積縮小，月經量減少。

本研究分別通過宮內放置曼月樂或注射達菲林對40例子宮腺肌病患者進行治療，并進行了6個月的隨訪，發現曼月樂組治療后，即隨著時間的延長，患者疼痛癥狀均逐漸減輕，子宮內膜變薄，月經量有明顯減少，但子宮體積和血清CA125水平未見明顯改變。達菲林組患者用藥后痛經程度也明顯好轉，治療后VAS、月經量、子宮體積小于治療前，治療6個月后子宮內膜厚度與治療前無顯著差異，血清CA125水平未見明顯改變。曼月樂組與達菲林組有效率分別為85%和90%，兩組近似。曼月樂一支為1 330元，在患者體內可以緩慢釋放激素，維持3～5年的治療效果，雖然本研究的隨訪只做到治療后6個月，但在給藥后5年中該藥可一直發揮作用;而達菲林是需要每月注射的針劑，一支費用約為1 864元，28 d為一個治療周期，一般需使用3～6個月，治療6個月費用為11 184元，因價格昂貴，患者接受度不如曼月樂。所以兩者比較，曼月樂具有明顯的經濟優勢，且達菲林需皮下注射，在很多基層醫院不利于推廣，曼月樂上環操作相對簡單，持續時間長，患者易于接受。

本研究中兩種治療方案都是通過抑制患者體內的雌激素水平達到治療的目的［13］，但是GnRHa是通過全身激素水平的調節，LNG-IUS通過局部作用，具有針對性強，全身不良反應小等優點［14］。有文獻報道，曼月樂使用一年后可使子宮體積縮小，但本研究僅隨訪至6個月，尚需進行大樣本、長時間的臨床調研來進一步證明療效。放置曼月樂后最初的3～6個月，陰道不規則或點滴出血是普遍現象，往往是影響續用率的主要因素［15］。部分患者用藥后還可出現下腹痛及卵巢生理性囊腫，通常無需手術或藥物治療。如能在治療前做好咨詢工作，可以獲得良好的治療依從性。國外一項回顧性研究表明［16］，在長達3年的治療過程中，曼月樂的療效值得肯定，但用藥3年后出現的不良反應如痛經逐漸加重、月經量增多等仍導致患者的滿意度下降。然而，曼月樂比激素治療子宮腺肌病方便、經濟、更易被患者接受，是一種安全、有效、經濟的治療方法，有利于在基層推廣。

［1］劉伯寧，陸麗華.子宮肌腺癥臨床誤診原因探討［J］.實用婦產科雜志，1993，9(6):315-317.

［2］Yesim B，Tekin MD，Berna D，et al.Effects of LNG-IUS on nerve growth factor and its receptors expression in patients with adenomyosis［J］.Growth Factors，2010，28(6):452-640.

［3］Heikinheimo O'Gemzell-Danielsson K.Emerging indications for the levonorgestrel-releasing intrauterine system(LNG-IUS) ［J］.Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91(1):3-9.

［4］Higham JM，O'Brien PMS，Shaw RW.Assessment of menstrual blood loss using a pictorialchart［J］.Br J Obste Gynecol，1990，97(7):734-739.

［5］ Bahamondes L，Petta CA，Fernandes A，et al.Use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with endometriosis，chronic pelvic pain and dysmenorrhea［J］.Contraception，2007，75(5):134-139.

［6］Xu XW，Wang LD，Zhu XQ，et al.Levonorgestrel-releasing intrauterine system and combined oral contraceptives as conservative treatments for recurrent ovarian endometriosis:a comparative clinical study［J］.Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2011，91(15):1047-1050.

［7］Grow DR，f iler RB.Treatment of adenontyosisw with long term Gn-RH analogues:a case report［J］.Obstet Gynecol，1991，78:538.

［8］Petta CA，Ferriani RA，Abrao MS，et al.Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot Gn-RHanalogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis［J］.Hum Reprod，2005，20(3):1993-1998.

［9］Ferreira RA，Vieira CS，Rosa-E-Silva JC，et al.Levonorgestrelreleasing intrauterine system on cardiovascular risk markers in patients with endometriosis:a comparative study with the GnRH analogue［J］.Contraception，2010，81(2):117-122.

［10］Yang KY，Kim YS，Ji YI.Changes in bone mineral density of users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system［J］.J Nihon Med Sch，2012，79(3):190-194.

［11］Vercellini P，Crosignani PG，Abbiati A，et al.The effect of surgery for symptomatic endometriosis:the other side of the story［J］.Hum Reprod Update，2009，15(2):177-188.

［12］ Gomes MK，Rosae-Silva JC，Garcia SB，et al.Effects of thelevonorgestrel-releasing intrauterine system on cellproliferation，Fas expression and steroid receptors in endometriosis lesions and normal endometrium［J］.Hum Reprod，2009，24(1):2736-2745.

［13］ Bahamondes MV，Monteiro I.Prospective study of the forearm bone mineral density of long-term users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system［J］.Hum Reprod，2010，25(5):1158-1164.

［14］Bednarek PH，Jensen JT.Safety，efficacy and patient acceptability of the contraceptive and non-contraceptive uses of the LNG-IUS［J］.Int J Womens Health，2010，(1):145-158.

［15］Lockhat FB，Emembolu JO，Konje JC.The efficacy，side-effects and continuation rates in women with symptomatic endometriosis undergoing treatme with an intra-uterine administered progestogen(levonorgestrel):a 3 year follow-up［J］.Hum Reprod，2005，20(2):789-793.

［16］Ozdegirmenci O，Kayikcioglu F，Akgul MA，et al.Comparison of levonorgest rel int rauterine system versus hysterectomy on efficacy and quality of life in patients with adenomyosis［J］.Fertil Steril，2011，95(2):497-502.