腦梗死患者血清IL-17、hs-CRP及MMP-3水平的變化及大劑量阿托伐他汀的干預作用

李 強 李 貝 (武漢市第五醫院神經科，湖北 武漢 430050)

動脈粥樣硬化(AS)被認為是缺血性腦血管病重要的獨立危險因素之一;在AS的基礎上，頸動脈易損斑塊不可預測地突然破損(破裂或潰瘍形成)、血小板激活、血栓形成是腦梗死的重要發病機制之一〔1〕。基質金屬蛋白酶(MMPs)是在細胞外基質(ECM)降解中起主要作用的鋅離子依賴性蛋白酶超家族，它可通過消化斑塊纖維帽成分來破壞其結構，從而加速斑塊破裂，與AS斑塊的穩定性密切相關。因此，如何有效地保護血管內皮、穩定AS斑塊是治療腦梗死的重要策略之一。單一抗聚治療往往是不夠的，調脂抗炎抗AS治療已成為重要的一部分。本研究旨在通過觀察急性腦梗死患者血清炎性因子-白細胞介素-17(IL-17)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和MMP-3水平的變化及大劑量阿托伐他汀的干預作用，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2007年1月至2010年12月期間我院神經內科的住院患者中，對所有符合要求且發病48 h之內的腦梗死患者行頸動脈彩超檢查。參考文獻〔2〕中B超下頸動脈斑塊的分類標準，將頸動脈斑塊呈低回聲的患者納入易損斑塊組，共68例，其中男性36例，女性32例，年齡(61.56±8.78)歲;頸動脈斑塊呈高回聲的患者納入穩定斑塊組，共68例，其中男性35例，女性33例，年齡(61.75±8.93)歲。兩組一般情況資料無顯著性差異。穩定斑塊組和易損斑塊組中隨機分別抽取34例患者分別給予小劑量和大劑量阿托伐他汀治療。腦梗死的診斷標準符合1996年全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，經頭顱CT和(或)MRI確診，均為前循環腦梗死，除外無癥狀性腦梗死，梗死后出血和腦出血。全部研究對象既往無腦卒中史，均為湖北武漢地區的漢族人，彼此無血緣關系，均排除患有肝腎疾病、2型糖尿病、溶栓治療、血液病、自身免疫系統疾病、甲狀腺疾病以及結核、惡性腫瘤、近4 w內有嚴重感染者、妊娠者和近3個月來服用各類降脂藥及抗血小板聚集藥者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 大小劑量組均應用阿司匹林和維生素E、C及對癥治療如脫水、調控血壓等基礎治療。于發病48 h內，小劑量組加用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥，10 mg/晚，口服)和大劑量組(阿托伐他汀40 mg/晚，口服)連服用2 w。用藥1 w、2 w復查肝腎功能及心肌酶學，若肝酶超過正常值的3倍則停用此藥，如出現肌肉酸痛橫紋肌溶解現象等不良反應，立即退出治療。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 頸動脈超聲檢測由超聲診斷科高年資醫師專人操作，采用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.5 Hz，分別檢測雙側頸總動脈(CCA)、CCA分叉處、頸內動脈顱外段縱橫軸實時二維圖像、舒張末期測量CCA分叉處近端1 cm、CCA分叉處以及頸內動脈起始段1 cm后壁的內中膜厚度(IMT)，雙側各測量3次，取平均值。將粥樣斑塊定義為IMT≥1.2 mm。

1.2.3 檢測方法 于服藥前、用藥后2 w清晨空腹抽取肘靜脈血6 ml，離心后分離血清。采用直接法測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平。采用免疫散射比濁法測定hs-CRP水平，采用雙抗體夾心ELISA法測定IL-17和MMP-3水平，試劑盒由武漢博士德生物試劑有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間采用t檢驗，治療前后采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 治療前后血脂水平的變化 見表1。兩組治療前血脂水平無顯著性差異(均P＞0.05);療后2 w，除HDL-C外，大劑量組TG、TC、LDL-C水平均低于小劑量組(P＜0.01)。

2.2 治療前后血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平變化 見表2。治療前，同一種性質斑塊兩治療組間血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平差異均無顯著性，具可比性(均P＞0.05)，但兩種性質斑塊間無論是小劑量組或大劑量組三項指標均以易損斑塊組高于穩定斑塊組(均P＜0.01);同性質斑塊組無論小劑量還是大劑量治療，治療后三項指標均下降(均P＜0.01)，但大劑量組下降幅度均大于小劑量組(均P＜0.01)。

表1 治療前后血脂水平比較(x ±s，mmol/L，n=68)

表2 治療前后血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平比較(±s)

表2 治療前后血清hs-CRP、IL-17和MMP-3水平比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.01;與小劑量組比較:2)P＜0.05，3)P＜0.01;兩斑塊組間比較:4)P＜0.05，5)P＜0.01

差值易損斑塊組 68 9.86±4.644) 3.54±1.751) 6.32±3.515)150.16 ±37.415) 45.80±20.431) 104.36±30.14 25.2±8.45) 9.2±4.11) 16.0±6.65)組別 n hs-CRP(mg/L)治療前 治療后 差值IL-17(pg/ml)治療前 治療后 差值MMP-3(mg/L)治療前 治療后小劑量組 34 9.59±4.824) 4.47±1.891) 5.12±3.615)151.76 ±38.495) 59.91 ±22.341) 91.85±31.475) 25.8±8.15) 11.9±4.71) 13.9±6.55)大劑量組 34 10.13±4.634)2.96±1.591)3)7.17±3.163)5)148.56 ±36.515) 31.68 ±18.321)3)116.88±28.753)5) 24.6±8.75) 6.4±3.51)3)18.2±6.63)5)穩定斑塊組 68 7.41±3.61 3.78±1.941) 3.63±2.90 115.58±30.98 37.06±17.511) 78.52±25.16 16.0±8.1 10.0±3.41) 6.0±5.8小劑量組 34 7.19±3.53 4.83±1.961) 2.36±2.86 118.51±29.63 47.69±19.861) 70.82±25.22 16.2±7.9 12.8±3.41) 3.4±5.7大劑量組 34 7.62±3.69 2.72±1.911)3)4.90±2.943) 112.65 ±32.28 26.43 ±14.791)3) 86.22±25.112) 15.8±8.3 7.2±3.31)3) 8.6±6.33)

2.3 不良反應 小劑量組2例、大劑量組5例患者在服藥1 w左右轉氨酶輕度升高，后復查時正常;大小劑量組各1例出現消化道反應，對癥治療后緩解，無嚴重不良反應。所有隨訪病例腎功能均正常，沒有諸如肌痛、無力、發熱等癥狀。

3 討論

腦卒中是在AS的基礎上發生的，大量研究表明，AS是一個血管受損后的慢性炎癥反應過程，后者是AS的發生發展及其并發腦缺血/再灌注損傷的主要原因〔3～6〕。目前研究顯示，高脂血癥是AS的重要促進因素，LDL-C是AS的啟動因子，尤其LDL-C升高和HDL-C降低，是高血壓和腦卒中的重要危險因素〔7〕。他汀類藥物是目前臨床使用最廣泛的一類調脂藥，該類藥物可抑制體內膽固醇的生物合成，同時刺激細胞表面的LDL受體合成增加從而降低血清LDL水平。本研究發現，治療后2 w，大劑量組血清LDL-C均值低于2.1 mmol/L，說明大劑量阿托伐他汀治療可快速降低血清LDL-C水平，達到指南要求的降脂標準〔8〕。

在AS形成過程中，中性粒細胞在炎癥部位的募集過程包括邊集、滾動、黏附和移行等階段，每個階段都有相關炎癥介質參與。已有研究證實，C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素、基質金屬蛋白酶等均在腦卒中炎性損傷過程中起著重要作用〔4～6〕。CRP位于AS斑塊內，具有調節單核細胞聚集作用;它作為補體激動劑，與膜攻擊復合物共同存在于早期AS病變內，可促進粥樣斑塊內巨噬細胞對內源性LDL-C的攝取，誘導泡沫細胞的產生，導致其他一系列細胞因子的合成和釋放，引起中性粒細胞、嗜堿性粒細胞等炎癥細胞的聚集，誘導內皮細胞和中性粒細胞表達細胞間黏附分子等多種炎癥反應。由此可見，CRP實際上是與AS發生和進展有關的一種促炎因子。hs-CRP是一種測量低水平炎癥反應的靈敏指標，其濃度的高低決定于AS的嚴重程度，可作為AS患者發生心腦血管事件的風險性的有效預測因子〔9，10〕。在本研究中，治療前，易損斑塊組血清 hs-CRP水平高于穩定斑塊組，提示hs-CRP水平與斑塊的不穩定性有一定關系。IL-17是近年來新發現的一種白介素家族成員，是一種強大的前炎性因子和炎癥反應的微調因子〔11〕。在IL-17的刺激下，成纖維細胞、上皮細胞及內皮細胞等釋放白介素-6、白介素-8、前列腺素E2、金屬蛋白酶-1、單核細胞化學趨化蛋白-1和粒細胞集落刺激因子等細胞因子放大炎癥反應，從而加重神經元損傷。有研究表明，血清IL-17濃度及大腦皮質IL-17受體表達增加后，神經元缺血性腦損傷程度加重，提示IL-17在卒中后神經元損傷中起重要作用〔12〕。如何積極降低血清hs-CRP和IL-17水平，減輕缺血性卒中后神經元損傷的炎性反應顯得尤其重要。在本研究中，治療前，易損斑塊組血清IL-17水平高于穩定斑塊組;治療后，大劑量組中血清hs-CRP和IL-17水平均明顯低于小劑量組。本研究發現，大劑量阿托伐他汀調脂治療有助于快速降低血清炎性因子hs-CRP、IL-17水平，再次證明阿托伐他汀具有抗炎作用〔13〕;同時，對于頸部血管存在易損斑塊的患者，采用大劑量他汀類藥物治療可獲得更強的抗炎效果。

從某種意義上來講，急性腦梗死的發生與AS易損斑塊不可預測的破裂有關，如何使用藥物逆轉和穩定斑塊是目前治療的熱點和難題。ECM是血管壁的主要成分，ECM的過度降解使斑塊發生破裂最終導致了急性缺血性腦血管事件的發生。基質金屬蛋白酶(MMPs)作為降解ECM的主要蛋白水解酶，與易損斑塊的關系備受關注。基質金屬蛋白酶-3(MMP-3)是MMPs家族的重要成員之一，它可由活化的巨噬細胞、中性粒細胞、潛在狀態的變形細胞等分泌，一旦被激活，可降解多種ECM成分，并可將其他MMPs由酶原形式轉化為活性形式，使斑塊纖維帽變薄，促進易損斑塊發生破裂，從而導致缺血性腦血管事件發生〔14〕。本研究中，治療前，易損斑塊組血清MMP-3水平高于穩定斑塊組，提示血清MMP-3水平可作為預測AS斑塊穩定性的血清學指標，其水平越高，斑塊穩定性越差;治療后，大劑量組該指標下降幅度大于小劑量組，提示大劑量阿托伐他汀可快速降低MMPs活性，提高易損斑塊的穩定性，再次證實阿托伐他汀具有降低MMPs活性等多效性作用〔15〕。

本研究中，采用大劑量阿托伐他汀調脂治療，僅5例患者出現輕度轉氨酶升高，僅1例出現消化道反應，未見橫紋肌溶解現象，提示該治療方法不良反應發生率低，安全性良好。已有研究證實，阿托伐他汀可抑制AS斑塊的形成，提高易損斑塊穩定性，防止斑塊破裂，在延緩AS進展、減少急性心腦血管事件的發生方面發揮著重要作用〔16，17〕。但如何提高AS易損斑塊的穩定性，如何有效地降低缺血性腦卒中的發生率仍然是臨床工作中面臨的挑戰。綜上所述，大劑量阿托伐他汀調脂治療是安全有效的，可快速降脂達標，有助于快速降低血清炎性因子hs-CRP，L-17和MMP-3的水平，具有更強的抗炎作用，可提高易損斑塊的穩定性，尤其在腦梗死合并頸部血管不穩定斑塊患者中值得推廣。

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