老年急性腦梗死患者神經功能惡化危險因素分析

王洪敏 (黃岡市中心醫院神經內科，湖北 黃岡 438000)

急性腦梗死神經功能惡化是指腦梗死急性發病后，即使已經臨床上積極、準確治療，而在6 h～7 d內該腦梗死患者的神經功能缺損癥狀體征依然漸進或階梯性嚴重，按美國國立衛生研究所腦卒中量表(NIHSS)評分該患者神經功能缺損得分增加≥1分。最近的一項研究發現，神經功能惡化的原因包括進展性卒中(1/3以上)、腦腫脹(約為1/3)、腦缺血復發(11%)和腦實質出血(10%)〔1〕。老年急性腦梗死神經功能惡化的死亡率和致殘率比一般的卒中都高，患者常有嚴重的神經功能障礙，為主要影響患者預后的重要因素之一。如何早期發現老年急性腦梗死患者神經功能惡化至關重要。本文旨在探討老年急性腦梗死神經功能惡化相關危險因素和可能的發病機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有病例來自2009年3月至2011年3月在我科住院的老年急性腦梗死患者，共64例，其中男34例，女30例，年齡60～87〔平均(72.34±10.25)〕歲。患者入選標準:①符合1995年第四屆全國腦血管病會議腦梗死診斷標準，并經CT/MRI證實為腦梗死〔2〕;②發病到入院收治時間為24 h內;③持續存在神經功能缺損;④意識清或嗜睡;⑤老年患者，即年齡≥60歲;⑥存在短暫性腦缺血發作、腦出血、腦卒中、伴嚴重肝、心、腎等內科疾病或入院時昏迷且生命體征不穩定患者不能入選。根據患者病情發展情況，急性腦梗死患者在入院以后48 h內出現神經功能惡化并達到高峰，設為急性神經功能惡化組，共32例患者，即研究組;同時期入院而又沒有神經功能惡化的患者共32例為非急性神經功能惡化組，即對照組。分組標準:急性腦梗死發病6 h后沒有治療或雖經常規治療而神經功能惡化現象出現在48 h內并達高峰，且根據NIHSS評分增加1分或以上的患者入選研究組;急性腦梗死發病后6 h病情達頂峰，神經功能沒有惡化，且根據NIHSS評分下降或增加少于1分的患者入選對照組。研究組32例，其中男18例，女14例，年齡60～87〔平均(71.36±9.78)〕歲;對照組32例，其中男16例，女16例，年齡60～85〔平均(70.96±10.47)〕歲。

1.2 方法 ①調查方法:使用統一的調查表，統計內容包括全部病患的一般資料，即姓名、性別、年齡、入院時血壓、體溫、既往史(糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、卒中史)，還有病患的其他資料，如神經功能缺損評分、常規血液學檢查、超敏C反應蛋白測定、血清鐵蛋白濃度測定、頭顱CT檢查。②全部病患均于發病48 h內進行常規脈搏、體溫、血壓和常規血液學(入院以后第二天早晨空腹取血查空腹血糖、血脂、纖維蛋白原)、血清鐵蛋白濃度測定(入院后次日晨起空腹取血、放射免疫法測定)。③全部患者在發病后第三天早上空腹采血應用免疫散射比濁法測定超敏C反應蛋白。④應用NIHSS為標準對64例病患進行神經功能缺損評分，時間為入院當時、6 h、12 h、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天，病情變化復雜的患者要多次評分，得到患者達高峰病情時的神經功能缺損評分。⑤入院即常規查頭顱CT，若無陽性顯示再于48～72 h后復查，如有神經功能惡化者于其神經功能惡化高峰時復查頭顱CT，比較病患腦梗死部位和體積改變。

1.3 統計學方法 應用SPSS11.5統計軟件，計數資料應用χ2檢驗，定量資料的均數比較采用t檢驗;采用多元逐步回歸法及Logistic回歸分析。

2 結果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡無統計學差異，因此具可比性。卒中史、吸煙史、體溫無統計學差異;高血壓史、糖尿病史、收縮壓及舒張壓有統計學差異。見表1。

2.2 兩組血清超敏C反應蛋白、血清鐵蛋白濃度比較 研究組和對照組的血清超敏C反應蛋白、血清鐵蛋白濃度比較均有統計學差異(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組血液學檢查 研究組和對照組的纖維蛋白原及空腹血糖水平比較有統計學差異(P＜0.05)。而血脂指標檢查無統計學意義。見表3。

表1 研究組與對照組的一般資料比較( ± s，n=32)

表1 研究組與對照組的一般資料比較( ± s，n=32)

指標 研究組 對照組 P值71.36±9.7 69.96±11.47 ＞0.05男性〔n(%)〕 18(56.3) 16(50.0) ＞0.05卒中史〔n(%)〕 10(31.3) 10(31.3) ＞0.05糖尿病史〔n(%)〕 21(65.6) 8(25.0) ＜0.05高血壓病史〔n(%)〕 27(84.4) 17(53.1) ＜0.05吸煙史〔n(%)〕 14(43.8) 14(43.8) ＞0.05體溫(℃) 36.484±0.41 36.321±0.21 ＞0.05舒張壓(mmHg) 99.82±14.21 85.96±13.41 ＜0.05收縮壓(mmHg) 170.39±22.63 147.24±22.43 ＜0.05 NIHSS評分年齡(歲)11.82±3.54 7.92±4.71 ＜0.05

表2 兩組超敏C反應蛋白、血清鐵蛋白濃度的比較(±s，n=32)

表2 兩組超敏C反應蛋白、血清鐵蛋白濃度的比較(±s，n=32)

組別 血清鐵蛋白(ng/dl) 超敏C蛋白(mg/dl)研究組275.98±79.26 2.88±1.88對照組 117.73±75.65 1.18±1.20 P值 ＜0.05 ＜0.05

表3 研究組和對照組的部分血液學結果比較( ± s，n=32)

表3 研究組和對照組的部分血液學結果比較( ± s，n=32)

組別 血糖(mmol/L) 纖維蛋白原(g/L) 總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L)研究組 9.409±3.90 6.110±2.00 4.729±1.01 2.350±1.36 2.691±0.81 1.082±0.24對照組 6.207±1.61 3.811±0.81 4.689±0.81 2.089±1.11 2.867±0.72 1.022±0.23 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 多元逐步回歸分析血清鐵蛋白濃度 多因素分析研究組的32例患者，應變量為血清鐵蛋白濃度，自變量為血糖、血壓、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白濃度、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇。分析結果顯示:與血清鐵蛋白濃度存在正相關線性回歸關系的是纖維蛋白原和超敏C反應蛋白濃度，超敏C反應蛋白濃度的標化偏回歸系數大于纖維蛋白原，由此可知超敏C反應蛋白濃度對血清鐵蛋白濃度影響貢獻較大。急性腦梗死神經功能惡化可能的其他危險因素(包括高脂、血糖、血壓)與血清鐵蛋白濃度無相關性。見表4。

2.5 條件Logistic回歸分析急性腦梗死神經功能惡化危險因素 64位研究對象看做一個整體，因變量為急性腦梗死神經功能惡化，15個自變量分別為性別、年齡、體溫、糖尿病史、卒中史、吸煙史、NIHSS評分、高血壓病史、高脂血癥、血糖、血清蛋白、血壓、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白、CT早期征象，然后行Logistic回歸分析。結果顯示:糖尿病、高血壓、血清鐵蛋白、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白、CT早期征象、血糖為最后的入選的變量，說明急性腦梗死神經功能惡化和此7個因素具有相關性。見表5。

表4 血清鐵蛋白濃度的逐步多元回歸分析

表5 急性腦梗死神經功能惡化危險因素的條件Logistic回歸分析

2.6 頭部CT改變 在發病24 h內研究組32例患者頭部CT檢查15例(46.88%)存在異常情況;對照組卻只有4例(12.50%)異常，χ2檢驗有統計學差異(P＜0.05)。患者早期異常CT表現為:顱內梗死病灶低密度、動脈血管高密度改變;局限性腦組織腫脹，可見腦溝變淺、消失或輕度占位，腦回扁平、變寬。最早有CT異常出現的時間是病后6 h。研究組32例患者復檢CT，14例患者梗死體積變大，5例病后2 d梗死灶進一步變大;5例出血性梗死，4例出現新梗死灶。11例梗死灶體積沒有明顯變化。對照組32例都沒有神經功能惡化，故沒復檢CT。

3 討論

根據神經功能惡化出現的時間可把急性腦梗死神經功能惡化分為早期惡化型(發病后6 h～3 d內出現神經功能惡化)和晚期惡化型(3～7 d內出現神經功能惡化)，早期神經功能惡化引起缺血半暗帶向不可逆損傷轉化，這一過程是由局部腦循環的血流動力學改變介導的，晚期神經功能惡化更常與全身性原因有關，臨床以早期惡化型最常見，神經功能惡化方式可表現為漸進式或階梯式〔3〕。高血壓、糖尿病、血糖、纖維蛋白原、血清鐵蛋白、超敏C反應蛋白都是急性腦梗死神經功能惡化的重要危險因素。

高血壓可以使動脈血管粥樣硬化的發展加速，是腦梗死的重要原因之一，能使腦小血管壁損傷繼續發展而使腦梗死危險升高。急性腦梗死患者早期都會血壓升高，也許是人體腦缺血的應激反應所致，是有利的自身調節表現。發病36 h內，收縮壓每升高18 mmHg，腦梗死神經功能惡化的危險就下降0.66〔4〕。145～175 mmHg為長期高血壓患者自動調節腦血流所需血壓(正常人腦血流自動調節上限為100～130 mmHg，下限為50～70 mmHg)，而長期高血壓患者的自動調節下限常保持不變。所以，長期高壓者對低血壓的承受能力下降，故早期血壓下降經常使腦梗死的病況加劇。急性腦梗死血壓急性下降導致病灶周圍缺血加重，尤其脈壓差小者，缺血半暗帶血流量不足加劇，促發梗死體積擴展、患者癥狀加重。所以血壓下降尤其伴脈壓減小為急性腦梗死神經功能惡化的危險因素。

糖尿病患者脂質代謝紊亂，膽固醇合成增加，使紅細胞變形能力降低，若血黏稠度變高，則容易凝聚一起，導致毛細血管堵塞，增加急性腦梗死的風險。同時高血糖使無氧酵解活力增強，使腦乳酸水平升高，當其水平＞25 μmol/L時，導致不可逆轉地損傷神經;高血糖能促氧化反應使氧自由基產生更多，從而抑制血管內皮細胞DNA形成，損傷血管內膜，加重腦梗;高血糖促使血稠度提高，影響腦血側支循環使梗死范圍變大，而致神經功能惡化。在Ⅱ型糖尿病患者出現胰島素抵抗，可能影響人組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)合成和釋放，抑制纖溶作用，從而加重缺血后神經功能惡化〔5〕。本研究中神經功能惡化組和對照組中研究組患者患糖尿病比例(65.6%)比對照組(25.0%)高;研究組空腹血糖水平高于對照組，說明糖尿病和高血糖是急性腦梗死神經功能惡化的危險因素。

分子量大、在血中濃度高易聚合的纖維蛋白原為影響血液黏稠度的第二重要因子，其分子結構不對稱性直接影響全血黏度致血黏滯度上升，顱內血管血流局部下降導致腦梗死進一步發展，引起神經功能惡化。本研究惡化組纖維蛋白原高于對照組，說明纖維蛋白原是急性腦梗死神經功能惡化的危險因素。

急性腦梗死患者血清鐵蛋白濃度升高導致腦皮層和皮層下鐵含量升高，鐵超載加重了腦無氧代謝而產生大量還原型輔酶E，可使Fe3+還原為Fe2+，后者從鐵蛋白中脫下來，與低分子量物質結合形成活性鐵，產生細胞毒性作用，細胞毒性反應的加劇使神經細胞死亡或凋亡的情況加重，此為老年急性腦梗死神經功能惡化可能的發病機制之一。血清鐵蛋白還可以通過Fenton型和Haber-weiss反應產生大量的羥自由基，進而攻擊蛋白，脫氧核苷和脂質膜，破壞細胞的完整性，進一步加重腦損害〔6〕。Davalos等研究發現急性腦梗死神經功能惡化患者血清含鐵蛋白含量高于非神經功能惡化患者，血清鐵蛋白含量大于275 ng/ml預示早期神經功能惡化。本研究中研究組血清鐵蛋白高于對照組，說明血清鐵蛋白為急性腦梗死神經功能惡化的危險因素。

隨著對動脈粥樣硬化發生、發展研究的深入，越來越多的證據表明其可能是炎癥性疾病〔7〕。粥樣斑塊的不穩定可由于炎癥的激活反應而增加，其脫落可導致急性腦梗死。超敏C反應蛋白為非特異性的急性時相蛋白，缺血缺氧和組織受損都可致其迅速增加，可以加重血管內皮的損傷、斑塊破裂脫落，急性腦梗死被觸發。本研究中研究組血清超敏C反應蛋白高于對照組，表明血清超敏C反應蛋白濃度增高為老年急性腦梗死神經功能惡化的危險因素。

在本研究中，條件Logistic回歸分析和血清鐵蛋白多元逐步回歸分析發現:①糖尿病、高血壓、血清鐵蛋白、纖維蛋白原、超敏C反應蛋白、CT早期征象、血糖為最后入選的變量，說明急性腦梗死神經功能惡化和此7個因素具有相關性。②與血清鐵蛋白濃度存在正相關線性回歸關系的是纖維蛋白原和超敏C反應蛋白濃度，超敏C反應蛋白濃度的標化偏回歸系數大于纖維蛋白原，由此可知超敏C反應蛋白濃度對血清鐵蛋白濃度影響貢獻較大;急性腦梗死神經功能惡化可能的其他危險因素(包括高脂、血糖、血壓)與血清鐵蛋白濃度無相關性。血清鐵蛋白是一個獨立的危險因素，血清鐵蛋白濃度增高可通過興奮性氨基酸、細胞凋亡和自由基生產等機制導致腦損傷加重〔8〕，并且血清鐵蛋白濃度升高參與了缺血后腦損傷的病理生理過程，促使急性腦梗死患者發生神經功能惡化〔9〕。因為在臨床上檢測血清鐵蛋白濃度方法簡便，操作容易，費用相對不高，又能獨立預測急性腦梗死神經功能惡化，可以推廣到基層醫院。

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8 Davalos A，Castillo J，Marugat J，et al.Body iron stores and early neurologic deterioration in acute cerebral infarction〔J〕.Neurology，2000;54(6):1568-74.

9 Wolff B，Volzke H，Ludemann J，et al.Association between high serum ferritin levels and carotid atherosclerosis in the study of health in pomerania(SHIP)〔J〕.Stroke，2004;35(2):453-7.