國產噻托溴銨粉吸入劑對穩定期中重度COPD患者的臨床療效

姜 鋒 李曉明 張 慶 (承德醫學院附屬醫院呼吸內科，河北 承德 067000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)致殘率和死亡率非常高;但是可以預防和治療的〔1〕，目前支氣管舒張劑仍是控制癥狀的核心，其中長效、高選擇性抗膽堿藥噻托溴銨越來越受到關注，國外研究顯示，噻托溴銨能顯著、持續改善肺功能〔2～5〕、緩解呼吸困難癥狀〔3，6，7〕、提高運動耐量〔6，7〕、改善生活質量〔5，7，8〕及減少急性加重次數〔5，9〕。然而，噻托溴銨在我國上市時間較短，尚未在臨床上得到普遍應用，尤其是國產噻托溴銨更缺乏臨床應用的經驗。本研究擬隨機對照觀察國產噻托溴銨粉吸入劑治療穩定期中重度COPD患者的療效與安全性，為其臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年1月至2010年6月我院呼吸內科門診就診和曾在呼吸內科住院并有詳細登記的穩定期中重度COPD患者60例，按隨機數字表隨機分為治療組和對照組各30例。入選標準:①根據最新COPD診治指南(2007年修訂版)〔1〕確診為穩定期中重度 COPD患者;②40歲≤年齡 ＜75歲;③從未用過除沙丁胺醇外的任何吸入性支氣管舒張劑;④近4 w未用過任何抗膽堿能藥物及無COPD急性發作;⑤近3個月內未予全身糖皮質激素治療;⑥患者能夠正確使用單劑量干粉吸入器(HandiHaler);⑦患者簽署知情同意書。排除標準:①合并有睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;②有COPD以外可引起氣流阻塞的其他呼吸系統疾病(如支氣管哮喘、支氣管擴張癥、肺結核、肺囊性纖維化、彌漫性泛細支氣管炎、變態反應性支氣管肺曲菌病、肺嗜酸粒細胞浸潤癥等);③有抗膽堿能藥物應用禁忌證(如窄角型青光眼、癥狀明顯的前列腺增生、膀胱頸狹窄及尿潴留等);④有高血壓、心腦血管疾病、心律失常、糖尿病及腫瘤疾病;⑤對抗膽堿藥和乳糖過敏者;⑥入選前6 w內有上呼吸道感染史或1 w的篩選期內有呼吸道感染;⑦正在使用色甘酸鈉和(或)抗組胺藥;⑧有心、肝、腎功能不全病史;⑨有臨床意義的血、尿常規及血液生化化驗異常;⑩孕婦或哺乳期婦女，或育齡期婦女未使用有效避孕措施;○11有酗酒、藥物依賴史或正在酗酒、吸毒者;○12篩選前1個月內參加其他臨床研究或本研究篩選時仍在上一個研究藥物的6個半衰期內者。剔除標準:①試驗期間伍用其他有支氣管擴張作用的藥物者;②并發其他急性疾病時合用其他藥物可能干擾試驗藥物者;③病人依從性差，未能按時或按方案用藥者;④未按要求完成相關檢查項目者;⑤試驗期間出現嚴重甚至是危及生命的并發癥或不良事件而需中止治療者;⑥失訪或中途退出者。治療組男21例，女9例，平均年齡(68.07±8.32)歲，平均身高(164.82±5.48)cm，平均體重(62.02±9.89)kg，病程(16.30±9.77)年，吸煙數(31.11±17.18)包/年，體重指數(BMI)(21.28±2.87)kg/m2;對照組男23例，女7例，平均年齡(67.34±8.13)歲，平均身高(165.12±5.22)cm，平均體重(62.14±10.10)kg，病程(15.62±9.95)年，吸煙數(32.02±19.06)包/年，BMI(21.51±3.07)kg/m2。經秩和檢驗，兩組一般情況無顯著差異，具有可比性。

1.2 治療 整個研究過程分為洗脫期與治療期。洗脫期:經篩選合格的患者先進入1 w洗脫期，在規律口服茶堿緩釋片(試驗前已使用≥6 w)的基礎上均經HandiHaler每日1次吸入空白安慰劑膠囊1粒(江蘇正大天晴藥業股份有限公司)，根據病情需要，提供沙丁胺醇氣霧劑作為應急之用。治療期:洗脫期結束后始進入12 w的治療期，在繼續規律口服茶堿緩釋片的基礎上經HandiHaler每日1次吸入噻托溴銨干粉膠囊1粒(商品名:天晴速樂，江蘇正大天晴藥業股份有限公司，18 μg/粒，批號:20081201)，而對照組則在繼續規律口服茶堿緩釋片的基礎上繼續經HandiHaler每日1次吸入空白安慰劑膠囊1粒。兩組患者在出現COPD急性加重時均可使用沙丁胺醇氣霧劑來緩解癥狀，必要時可使用抗生素、加用糖皮質激素(不超過4 d)、增加茶堿類藥物(不超過4次)及使用不含支氣管舒張效應的祛痰藥，對所使用的藥物和劑量均做相關記錄。

1.3 觀察指標 ①肺功能指標:分別于給藥前(1 w洗脫期末)和給藥第6、12周(前后相差不超過2 d)的復診日上午用藥前檢測1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)，3次肺功能檢查應在不同日的相同時間段(2 h)內進行。肺功能檢測由經驗豐富的技師進行操作，每次檢測需重復2次，2次檢測差值需小于5%，取最佳值。②6 min步行距離(6MWD):檢測時間同肺功能。讓受試者在安靜且空氣流通的20 m室內長廊內來回行走，并鼓勵其盡可能走最長距離，采用電子計時器測定6 min內受試者行走距離。6MWD分為4級，Ⅰ級少于300.0 m;Ⅱ級300.0～374.9 m;Ⅲ級375.0～449.9 m;Ⅳ級大于450.0 m。③修訂的醫學研究學會 (modified medical research council，MMRC)呼吸困難評分:評分時間同肺功能。0分:只在劇烈活動時感到呼吸困難;1分:在快走或上緩坡時感到呼吸困難;2分:由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時需要停下來呼吸;3分:在平地上步行100 m或數分鐘后需要停下來呼吸;4分:因為呼吸困難明顯而不能離開房屋或者換衣服時也感到氣短。④急性加重次數:在給藥第6、12周計算兩組急性加重的次數和例數。COPD急性加重是指患者出現超越日常狀況的持續惡化，并需改變基礎COPD的常規用藥者，通常在疾病過程中，患者短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發熱等炎癥明顯加重的表現。⑤安全性觀察指標:在研究開始前及結束時對所有患者進行常規體格檢查、描記心電圖、化驗血尿常規和肝腎功能，試驗期間隨時與每位參加者保持密切聯系，隨時記錄研究期間發生的不良事件。

2 結果

2.1 兩組患者肺功能、6MWD和MMRC評分結果 第6周，治療組FEV1、FVC、IC、6MWD、MMRC評分均顯著優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05);第12周，治療組FEV1、FVC改善仍顯著優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，但與自身第6周時相比無顯著差異(P＞0.05)，而IC、6MWD、MMRC評分改善卻較對照組更顯著(P＜0.01)，且與自身第6周時相比有顯著差異(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能、6MWD和MMRC評分比較( ± s，n=30)

表1 兩組患者治療前后肺功能、6MWD和MMRC評分比較( ± s，n=30)

與治療前相比:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與治療組相比:3)P＜0.05，與治療組6 w比較:4)P＜0.05

組別 FEV1(L)治療前 治療6 w 治療12 w 12 w治療組 1.19±0.24 1.43±0.251) 1.45±0.271) 2.17±0.42 2.49±0.471) 2.57±0.471) 1.66±0.29 2.12±0.341)2.42±0.372)4)FVC(L)治療前 治療6 w 治療12 w IC(L)治療前 治療6 w 治療12 w治療組 287.43±28.43 341.68±41.271) 391.72±40.172)4) 2.28±0.81 1.82±0.721) 1.52±0.742)4)對照組 1.18±0.24 1.16±0.213) 1.17±0.233) 2.13±0.39 2.09±0.453) 2.11±0.383) 1.65±0.27 1.66±0.273) 1.69±0.313)組別 6MWD(m)治療前 治療6 w 治療12 w MMRC評分(分)治療前 治療6 w 治療對照組 282.54±26.12 290.16±32.463) 288.54±28.063) 2.27±0.76 2.23±0.683) 2.25±0.663)

2.2 兩組患者急性加重次數和例數 第6周，治療組無急性加重次數和例數，顯著少于對照組急性加重1次和1例(P＜0.05);第12周，治療組急性加重次數1次，例數1例，更顯著少于對照組急性加重4次和3例(P＜0.01)。

2.3 不良反應 治療組有3例(占13.33%)出現口干，但癥狀輕微，經繼續治療后很快即消失，除此之外，兩組未見有其他不良事件出現。

3 討論

膽堿能神經張力異常增高是導致COPD氣道痙攣、氣流受限、肺過度充氣及黏液高分泌等病理生理學改變的重要機制之一，也是發病機制中唯一可逆性成分，抗膽堿能藥物特別針對這種機制，因此是治療COPD合理有效的藥物。人體氣道內有3種M受體亞型:M1受體位于副交感神經節中，能促進膽堿能神經遞質Ach釋放和通過神經節;M2受體位于節后神經內，通過負反饋調節作用抑制Ach進一步釋放;M3受體位于氣道平滑肌和腺體上，與Ach結合后引起氣道平滑肌收縮和腺體黏液分泌。理想的抗膽堿能藥物是對M3、M1受體有高度選擇性，而對M2受體無或僅有較弱選擇，噻托溴銨就是符合這一要求的新型抗膽堿能支氣管舒張劑。噻托溴銨對M3和M1受體的解離半衰期顯著長于對M2受體，從M3和M1受體解離速度較異丙托溴銨慢100余倍，而與M3和M1受體親和力卻比異丙托溴銨強10余倍〔10〕，因而顯示出對M3和M1受體獨特的高動力學選擇性，避免了M2受體阻斷而導致的負面效應，效力更強勁，作用時間更長久，有研究證實，噻托溴銨每天1次吸入對氣道的作用時間可達24 h〔11〕;此外，該藥還具有抑制炎癥反應〔12〕及氣道重塑的作用〔13〕。噻托溴銨獨特的藥理學作用機制使其療效明顯優于異丙托溴銨〔2〕和沙美特羅〔4〕，GOLD和 ATS/ERS指南均推薦該藥作為Ⅱ級以上穩定期COPD治療的主要藥物。

肺功能檢測是評價COPD藥物療效最基本、最重要的指標。本研究結果表明噻托溴銨具有強大的支氣管舒張作用，能顯著、穩定改善肺通氣功能，這與國外報道一致〔2～5〕。本研究還顯示，治療組FEV1改善在6～12 w趨平穩，而IC改善卻仍在繼續，這說明噻托溴銨對小氣道的擴張作用更為持續，因而能更顯著、持續改善氣體陷閉和肺過度充氣，這也反映IC在評價噻托溴銨長期療效方面可能較FEV1、FVC更敏感。

6MWD是檢測COPD患者肺功能容量的有用指標，能直接反映患者的運動耐力，可綜合性評價COPD患者的功能狀態〔14〕。本研究結果表明噻托溴銨能顯著、持續提高患者運動耐量，從而可改善其生活質量。

呼吸困難是穩定期CODP患者最重要的癥狀，是影響患者生存質量的重要因素。MMRC是反映COPD患者呼吸困難嚴重程度的重要功能性指標，MMRC對COPD患者死亡風險的預測較FEV1更準確，且與其他呼吸困難評分法及生活質量有很好的相關性〔15〕。本研究結果表明噻托溴銨能持續、有效地緩解呼吸困難癥狀，并因此能改善患者的生活質量及生存率。

COPD急性加重次數是評價支氣管舒張藥物療效的常用臨床指標。國外有研究顯示〔5，9〕，噻托溴銨能顯著減少COPD急性加重次數，與本試驗結果相同。COPD急性加重頻繁出現與患者肺功能快速減退及生活質量下降等密切相關〔16〕，因此噻托溴銨降低COPD急性加重次數就是對生存質量的改善，就能夠延緩病情進展。

噻托溴銨由于含有季銨基團，因此呼吸道和咽喉黏膜吸收率低，全身抗膽堿能作用小，且不易透過血腦屏障，避免了中樞神經系統的不良反應，噻托溴銨最常見的不良反應是口干，但癥狀輕微，患者均能耐受，且經繼續治療后很快消失，可不必中斷治療〔17〕，本研究結果也證實了這一點，可見其良好的安全性。

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