非酒精性脂肪肝患者視黃醇結合蛋白4與胰島素抵抗的關系

李迎春 王績凱 李青艷 周 燕 陶興永 (安徽醫科大學公共衛生學院，安徽 合肥 230032)

脂肪組織所分泌的各種細胞因子如瘦素、脂聯素、內脂素、白細胞介素-6等在胰島素抵抗(IR)及非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發生發展過程中起的重要作用已在國內外眾多研究中得到證實〔1，2〕。視黃醇結合蛋白4(RBP-4)作為一種新近發現的脂肪細胞因子〔3〕，其與IR及NAFLD的關系成為一個新的研究熱點。本研究通過測定NAFLD患者血清RBP-4水平、臨床生化以及人體測量等指標，探討RBP-4與NAFLD患者IR的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 某醫院體檢中心2010年4～5月的體檢人群。NAFLD的診斷由經驗豐富的超聲檢查醫生使用美國GE的LOGIQ C5型多普勒彩超機對體檢者進行腹部超聲檢查診斷，診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》〔4〕。正常對照組來自同期體檢人群，與病例按性別、年齡(相差3周歲以內)進行1∶1匹配，并經B超檢查排除脂肪肝。兩組均排除過量飲酒以及其他肝膽疾病、腎病、心腦血管疾病、糖尿病等。共募集NAFLD患者150例，其中男105例，女45例，平均年齡(39.1±10.6)歲，BMI(26.88±2.87)kg/m2;正常對照組150例，其中男105例，女45例，平均年齡(38.9±10.6)歲，BMI(22.36±2.43)kg/m2。

1.2 方法 所有研究對象常規測量身高、體重，計算體重指數(BMI)。受檢前3 d保持平常的生活和飲食習慣，前1 d晚餐后不再進食，不做劇烈運動，于次日清晨用真空管取空腹靜脈血，分離血清。血清RBP-4(ELISA法，美國Cusabio公司);總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和空腹血糖(FPG)采用日立7180全自動生化分析儀檢測，試劑由上海科華生物技術有限公司提供;空腹胰島素(FINS)(化學發光法，ADVIA Centaur，德國拜耳Bayer公司);穩態模型IR指數(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.3 統計學分析 使用SPSS11.0統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用配對t檢驗，多因素分析采用簡單相關，多元逐步回歸分析。

2 結果

2.1 兩組體格測量及生化資料比較 見表1。NAFLD組的BMI、TC、TG、LDL-C、FPG、FINS、HOMA-IR 顯著高于對照組(P＜0.01，P＜0.05)，而HDL-C顯著低于對照組(P＜0.01);NAFLD組的RBP-4水平顯著低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 RBP-4與各項指標的關系 采用Pearson相關分析結果表明，RBP-4與BMI、FPG、FINS和HOMA-IR呈負相關，與HDLC呈正相關。見表2。

表1 NAFLD組與對照組體格測量、血脂指標的比較( ± s，n=150)

表1 NAFLD組與對照組體格測量、血脂指標的比較( ± s，n=150)

與對照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

HOMA-IR NAFLD組 5.33±1.031) 2.12±1.292) 1.44±0.372) 4.06±1.062) 5.70±0.522) 12.67±5.232) 3.22±1.372)組別 TC(mmol/L) TG(mmol/L) HDL-C(mmol/L) LDL-C(mmol/L) FPG(mmol/L) FINS(μIU/ml)2±0.51 6.76±3.48 1.63±0.85對照組 5.06±0.97 1.25±0.68 1.85±0.50 3.75±1.12 5.4

2.3 回歸分析 以RBP-4作為因變量，以上述各指標作為自變量，進行單因素回歸分析，BMI、HDL-C、FPG、FINS和 HOMAIR是血清RBP-4水平的影響因素(P＜0.05)。將以上5個指標進行多元逐步回歸分析，發現HOMA-IR是RBP4的獨立影響因素(β= －1.561，P=0.001)。

表2 RBP-4水平與各項指標的關系

3 討論

NAFLD是一種與IR和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷，是我國愈來愈重要的慢性肝病問題〔5〕。RBP-4主要由肝臟細胞分泌，自從被證實為脂肪細胞分泌的一種細胞因子后，其與肥胖和IR的研究成為了焦點，但研究結果存在爭議。一些研究認為NAFLD患者血清RBP-4水平升高，并且與IR有關〔6，7〕，也有研究發現NAFLD患者血清RBP-4和對照組差異無統計學意義，認為其與脂肪肝的發病機制無關聯〔8〕，而希臘學者Schina等〔9〕研究發現隨著 NAFLD的發展，肝臟代謝轉運RBP-4的能力降低，造成RBP-4在肝臟內聚集，而外周血清中RBP-4含量降低，且外周血中RBP-4水平和胰島素抵抗無相關關系。在本研究中，NAFLD患者一般臨床生化指標與其他文獻報道一致，進一步證實NAFLD患者存在血脂、血糖以及胰島素代謝紊亂，然而患者的血清RBP-4水平低于健康對照，并且與IR呈負相關。分析血清中RBP-4含量降低原因可能與希臘學者推理相似，即NAFLD患者血清中游離脂肪酸增多，從而造成肝細胞脂肪變性，肝臟脂質沉積，導致RBP-4轉運出肝臟過程受限;但本研究中RBP-4和IR存在明顯相關關系，因此也不能排除血清RBP-4可能作為一種保護因素，其降低源自RBP-4合成的減少。由于本研究中缺少肝臟活組織檢查的資料，無法確證是由于上述何種原因所致，因此有待進一步研究。

1 Tilg H.Adipocytokines in nonalcoholic fatty liver disease:key players regulating steatosis，inflammation and fibrosis〔J〕.Curr Pharm Des，2010;16(17):1893-5.

2 王 瑩，蔡東聯.脂肪細胞因子與非酒精性脂肪肝相關性研究進展〔J〕.國外醫學·衛生學分冊，2008;35(5):296-9.

3 Yang Q，Graham TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes〔J〕.Nature，2005;436(7049):356-62.

4 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年1月修訂)〔J〕.中華內科雜志，2010;49(3):275-8.

5 Fan JG，Farrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China〔J〕.J Hepatol，2009;50(1):204-10.

6 Wu H，Jia W，Bao Y，et al.Serum retinol binding protein 4 and nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2008;79(2):185-90.

7 項志雄，劉 芳.視黃醇結合蛋白4在非酒精性脂肪肝發病機制中的作用〔J〕.國際消化病雜志，2009;29(6):393-4.

8 Cengiz C，Ardicoglu Y，Bulut S，et al.Serum retinol-binding protein 4 in patients with nonalcoholic fatty liver disease:does it have a significant impact on pathogenesis〔J〕?Eur J Gastroenterol Hepatol，2009;22(7):813-9.

9 Schina M，Koskinas J，Tiniakos D，et al.Circulating and liver tissue levels of retinol-binding protein-4 in non-alcoholic fatty liver disease〔J〕.Hepatol Res，2009;39(10):972-8.