Th17細胞與腫瘤免疫的研究進展

李 維，曹 莉 綜述;鄧 凡 審校

(南方醫科大學基礎醫學院細胞生物學教研室，廣東 廣州 510515)

輔助性T細胞17(Helper T cells 17，Th17)是以高分泌白介素(interleukin，IL)17為特征的CD4+T細胞，可表達IL-17A、IL-17F、IL-6和 TNF-α等炎性細胞因子，在抗胞外菌感染和介導慢性炎癥、自身免疫病等過程中發揮重要作用［1］。本文擬就Th17細胞及其相關細胞因子與腫瘤免疫相關進展進行綜述。

1 Th17細胞的分化與調節

初始CD4+T細胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T細胞執行不同的功能。初始CD4+T細胞在IL-12和IFN-γ的誘導下分化為Th1細胞，分泌IFN-γ，參與細胞介導的免疫應答;在IL-4的誘導下分化為Th2細胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，參與體液免疫應答;轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) 單獨誘導下分化為 Treg細胞，分泌TGF-β，參與免疫調節;在TGF-β和IL-6的共同誘導下分化為Th17，分泌IL-6和IL-17，參與炎癥反應和自身免疫性疾病。在此過程中，T細胞上的相關受體分子及轉錄子都發揮著重要的作用。Th1、Th2、Th17和Treg細胞的發育和分化分別受轉錄因子 T-bet、GATA-3、孤兒核受體 γt(retinoid related orphan receptor γt，RORγt) 和 Foxp3 等的特異性調控［2］。

RORγt是 Th17細胞分化的重要轉錄因子。RORγt的表達受STAT3的調節。TGF-β和IL-6可通過誘導大量RORγt表達進而啟動RORγt信號轉導通路，促進Th17細胞的分化。IL-23可以介導STAT3磷酸化過程，使 STAT3激活從而促進 IL-17的分泌。TGF-β和IL-21共存也可促進 CD4+T細胞分化為Th17細胞，并釋放IL-21。此外，IL-1、TNF-α也可以促進 TGF-β、IL-6對 Th17 細胞分化的誘導［3］。

IFN-γ可以通過抑制 TGF-β下游信號轉導因子Smad3的磷酸化，從而阻斷Smad3對TGF-β受體的作用，進而干擾TGF-β誘導Th17細胞分化的過程。細胞因子信號蛋白抑制分子3(suppressor of cytokine signaling proteins3，Socs3)是細胞因子依賴性的STAT3磷酸化的重要調控因子，Socs3對IL-23介導的STAT3磷酸化起著負調節作用，進而抑制Th17細胞的產生與分化。IL-2是Th17細胞分化的抑制因素，IL-2優先活化STAT5，STAT5可能通過抑制RORγt的活性來抑制Th17細胞的分化［4］。

2 Th17細胞與腫瘤免疫

Th17細胞在腫瘤中的作用尚不明確，有些學者認為Th17細胞促進腫瘤的生長，而另一些研究則表明Th17細胞通過腫瘤免疫抑制腫瘤生長［5］。腫瘤發生時患者外周血中Th17細胞水平增高，這一點可以在肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、纖維肉瘤、髓母細胞瘤等惡性腫瘤中得到印證。Sfanos等［6］發現腫瘤分化程度與Th17細胞水平在前列腺腫瘤中呈負相關。Derhovanessian等［7］證明外周血中Th17細胞水平與腫瘤惡化時間呈負相關。研究表明，在卵巢癌患者中，Th17細胞水平與患者存活率呈正相關。這些提示了Th17細胞對腫瘤的生長有一定的抑制作用。

Th17細胞是否由腫瘤微環境誘導產生或從遠端組織募集到微環境中還不清楚。研究［8］發現腫瘤相關的Th17細胞是腫瘤微環境的組成部分，雖然只是很小的一部分，但高于其他免疫細胞腫瘤微環境中的水平。腫瘤相關Th17細胞與微環境中的Th1細胞、CTL細胞、NK細胞呈正相關關系，與Treg細胞呈負相關關系。Th17細胞主要通過分泌細胞因子和與其他免疫細胞相互作用來參與腫瘤免疫。

2.1 Th17細胞與IL-17 IL-17是Th17細胞分泌的主要細胞因子。IL-17不僅由Th17細胞產生，也可由肥大細胞、上皮細胞、平滑肌細胞、NK細胞、中性粒細胞等產生［9］。IL-17可刺激血管內皮細胞的遷移與聚集，促進腫瘤血管生成［10］，IL-17在STAT3和其他機制的作用下促進腫瘤的生長與侵襲［11］。此外，IL-17還能促進腫瘤細胞或間質細胞分泌IL-8。IL-8除可以促進腫瘤血管形成外，還能直接促進腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移［12］。這些研究表明IL-17可促進腫瘤的生長與轉移。在小鼠腫瘤模型中IL-17有明顯的抗腫瘤作用。Xie等［13］發現，IL-17F可以通過抑制腫瘤血管形成，發揮抗腫瘤作用。Th17細胞衍生的IL-17與INF-γ的聯合作用促進炎性趨化因子CXCL9和 CXCL10的產生。CXCL9和 CXCL10能趨化Th1細胞、NK細胞和 CTL細胞到腫瘤微環境中［1］，并且轉染IL-17到人腫瘤細胞系中可以測得MHC-Ⅰ、Ⅱ的表達增強，從而提高了腫瘤免疫［14］。提示IL-17有腫瘤免疫的作用。

2.2 Th17細胞與Treg細胞 正常組織中Th17細胞與Treg細胞可以相互影響，且處于動態平衡。在TNF-β單獨作用下初始T細胞分化成Treg細胞，但在IL-6與TNF-β的共同作用下初始T細胞分化成Th17細胞。說明IL-6抑制Treg的分化［4］。與此同時，IL-2也可通過刺激Treg細胞的分化而抑制Th17細胞的分化，來調節 Th17細胞與Treg細胞［15］。

腫瘤微環境中的Th17細胞與Treg細胞密切相關。研究表明，鼠的Treg細胞通過調節STAT3信號肽來抑制 Th17 細胞的表達［16］。Maruyama 等［17］證明在胃癌中隨著癌癥的發展Th17細胞與Treg細胞的比值逐漸減小。提示在腫瘤微環境中Th17細胞可能通過對Treg細胞的抑制來抑制腫瘤的生長。Bouchliou等［18］的研究表明，Th17細胞與Treg細胞的比值在實體瘤的分型上是一致的。通過抑制Th17細胞的表達來阻斷Th17細胞介導的腫瘤免疫是腫瘤組織逃避機體免疫系統的有效方式。

2.3 Th17細胞與CTL細胞 在腫瘤微環境中，Th17細胞能夠募集樹突細胞提呈腫瘤相關抗原，并且引發保護性炎癥反應來活化腫瘤特異性CD8+CTL細胞，從而增強腫瘤免疫［19］。研究表明，Th17細胞通過IL-2和pMHC刺激CD8+CTL細胞。且Th17細胞誘導的腫瘤免疫主要由Th17細胞刺激的CD8+CTL細胞來介導［20］。Tomihara 等［21］發現 B7-DC+B 細胞是通過增強Th17細胞對腫瘤特異性CD8+CTL細胞的活化來抑制腫瘤生長的。Th17細胞高效誘導腫瘤特異性CD8+CTL細胞的分化、擴增和歸巢，為臨床腫瘤免疫治療提供新思路［22］。

2.4 Th17細胞與Th1細胞 腫瘤微環境中Th1細胞經常伴隨Th17細胞出現，兩者之間的關系還不是很明確。Damsker等［23］認為Th1細胞與Th17細胞之間的界限不明顯，Th17細胞可以轉化為Th1細胞。這與Th17細胞的可塑性有關，在不同的免疫環境下，Th17細胞可轉變成其他免疫細胞，發揮相應作用［24］。Khader等［25］在接受結核分枝桿菌疫苗注射的小鼠肺部發現Th17細胞最先募集到肺部，接著IL-17誘導的細胞因子募集Th1細胞，提示Th17細胞有助于Th1細胞的募集。

3 Th17細胞與腫瘤細胞和間質細胞

在腫瘤微環境中，腫瘤細胞與間質細胞對Th17細胞的分化與調節有一定的促進作用。研究［26］表明，卵巢癌中腫瘤細胞通過分泌一些細胞因子來誘導Th17細胞的分化與增殖。髓瘤患者骨髓中的樹突狀細胞可以把Th17細胞活化成Th17-1細胞并促進其增殖［27］。同時，如果抑制活化的單核/巨噬細胞介導的炎癥反應就可明顯降低腫瘤浸潤的Th17細胞數量及腫瘤的生長［28］。

4 結語

近年來，對Th17細胞的產生與功能的研究有了很大的進展。但是Th17細胞以及與其相關的細胞因子在腫瘤的生長與分化方面的作用還存在爭議。Th17與IL-17在腫瘤各階段的作用還有待于深入研究。

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