肺動脈高壓藥物治療的研究進展

韋海珠，梁冬（海南農墾三亞醫院，海南三亞572000）

肺動脈高壓藥物治療的研究進展

韋海珠＊，梁冬#（海南農墾三亞醫院，海南三亞572000）

目的：結合國內外肺動脈高壓（PAH）藥物的應用情況及發展趨勢，探索適合我國臨床需求的治療PAH藥物。方法：介紹當前世界上公認的、在肺動脈高壓治療領域中具有里程碑意義的幾類新型PAH藥物：鈣通道阻滯藥、前列環素、內皮素受體拮抗藥、5型磷酸二酯酶抑制劑、Rho激酶抑制劑；介紹我國特有的中醫藥對PAH的治療。結果：新型PAH治療藥物顯現出巨大的潛力，但在我國治療PAH的新型藥物種類相對較少，且價格昂貴，絕大多數患者難以承受；而中醫藥以其特有的治療機制和治療效果，深受廣大基層醫務人員及患者的青睞。因此將新型PAH藥物與中醫藥聯合應用將會為PAH治療帶來曙光。結論：新型PAH藥物與中醫藥聯合治療可能為PAH治療開辟更廣闊的前景。

肺動脈高壓；鈣通道阻滯藥；前列環素；內皮素受體拮抗藥；5型磷酸二酯酶抑制劑；Rho激酶抑制劑；中醫藥；研究進展

肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種心、肺或肺血管疾病引起，以肺動脈的血管痙攣、內膜增生和重構為主要特征的一種疾病。PAH治療經歷3個時代，即傳統治療時代、依前列醇（Epoprostenol）時代和新藥時代。1992年之前，PAH的治療主要是吸氧、強心利尿，藥物以治療心衰的藥物為主，唯一可以治療肺動脈痙攣的藥物是鈣通道阻滯藥（Calcium channel blocker，CCB），這段時期稱為傳統治療時代，在這個時期PAH患者診斷后平均生存期只有2.8年；1992－1998年依前列醇是全球范圍內治療PAH唯一對肺血管有選擇性靶向治療作用的藥物，這段時期稱為PAH治療的依前列醇時代；自1999年以來更多新型藥物進入臨床，包括波生坦（Bosenten）、西地那非（Sildenafi）、皮下注射曲前列素（Treprostinil）等，PAH治療進入新藥時代。目前，幾種治療PAH的新型靶向藥物在我國也相繼上市，在很大程度上改善了PAH患者的生活質量、血流動力學、心功能甚至生存率，但在我國治療PAH的新型藥物相對較少，且價格昂貴，絕大多數患者難以承受；而中醫藥以其特有的治療機制和治療效果，深受廣大基層醫務人員及患者的青睞。因此在我國將新型PAH藥物與中醫藥聯合應用將會為PAH治療帶來曙光。現將治療PAH的新型靶向藥物及中醫藥的應用進展綜述如下。

1 鈣通道阻滯藥

CCB通過選擇性阻滯Ca2+進入細胞內，降低細胞內Ca2+濃度，擴張肺血管，降低肺血管阻力。有研究顯示，只有不到10%的PAH患者對CCB治療有效，即表示肺血管對藥物治療反應良好。目前只對急性肺血管擴張試驗陽性（即為應用血管擴張藥后肺動脈平均壓較基礎值下降超過10mmHg（1mmHg＝133.322Pa）、絕對值下降至40mmHg以下，心輸出量增加或不變）的患者才進行CCB治療，并且認為對尚未進行急性肺血管擴張試驗的患者盲目應用CCB，有導致體循環血壓下降、加重心力衰竭、誘發肺水腫的危險，對該藥不敏感的患者長期服用會使病死率增加[1]。最常用的CCB是地爾硫與硝苯地平，但治療PAH的劑量相對較大，有資料顯示，PAH患者應用地爾硫最大劑量可達900mg·d－1，硝苯地平達240mg·d－1，長期應用可以延長此類患者的生存期。

2 前列環素

PAH會導致肺動脈內皮細胞功能受損，內源性前列環素（Prostacyclin，PGI2）逐漸分泌下降，因此補充外源性的PGI2成為治療的思路。研究發現PGI2不僅能擴張血管、降低肺動脈壓，長期應用還可逆轉肺血管重塑。從1992年依前列醇應用于臨床治療PAH開始，經過20多年的發展，PGI2已經成為治療PAH特別是重度PAH的首選藥物。但常用的PGI2如依前列醇半衰期很短，須持續靜注滴注。現在已有半衰期長且能口服、吸入、皮下及靜注的曲前列素，口服貝前列素（Beraprost）及口服、吸入及靜注的伊洛前列素（Iloprost）等新型藥物。

2.1 伊洛前列素

吸入伊洛前列素2006年在我國上市，目前已廣泛應用于心功能Ⅲ～Ⅳ級PAH患者的常規治療、PAH危象搶救、圍術期PAH危象預防及周圍血管疾病的治療。霧化吸入是伊洛前列素的主要給藥方式，可直接作用于治療靶點。吸入藥物顆粒通過呼吸道沉積于肺泡內，而肺泡內動脈緊密包裹在肺泡和末梢細支氣管表面。因此沉積在肺泡內的藥物會優先作用于微小肺動脈，起到擴張毛細血管前括約肌和微動脈平滑肌細胞的作用。初始吸入劑量應為2.5μg，如果患者能很好地耐受，每次劑量可增加到5.0μg并維持此劑量；如果不能耐受，則將每次劑量維持在2.5μg。Olschewski等[2]研究顯示給藥12周后PAH患者6min步行距離增加36米（P＜0.01），特發性PAH（Idiopathic PAH，IPAH）患者增加59米，改善了血流動力學參數，延長了患者生存期。Olschewski等[2]應用伊洛前列素對PAH患者進行為期5年的研究，結果顯示，2年生存率為87%，高出預計生存率22%，但5年內保持病情穩定的患者不足20%。因此伊洛前列素的長期療效有待進一步證實。目前認為，吸入伊洛前列素治療重度PAH的短期（3個月至1年）效果確切，可改善患者血流動力學參數、臨床癥狀、運動耐力和生活質量，提高生存率，且副作用少，患者耐受性好，但遠期效果不盡人意。為了提高遠期療效可以選擇與內皮素受體拮抗藥（Endothelin receptor antagonist）波生坦或5型磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase type 5inhibitor，PDE5i）等其他藥物聯合治療。

2.2 貝前列素

口服的貝前列素在中國已經上市，它是首個具有口服活性的PGI2類似物，臨床上多與西地那非和波生坦等聯合應用，可以使臨床效應最大化，對于合并有外周血管病變的結締組織病患者效果更佳。此藥的緩釋劑型已經在歐美上市，有望成為更有前途的口服PGI2類代表藥物。

2.3 曲前列素

曲前列素作為一類較新的PGI2類似物，具有多種給藥途徑，其治療PAH的療效已在臨床得到確認，有望在不久的將來進入我國醫療市場，為PAH的治療帶來更多的選擇和希望。

3 內皮素受體拮抗藥

有研究發現PAH患者血漿及肺組織中內皮素（ET）活性增高。ET-1具有縮血管和促進細胞增殖的作用，內皮素受體拮抗藥可通過作用于細胞膜上ET-1受體A和B來拮抗ET-1、擴張肺血管，減輕PAH，逆轉肺血管的重塑。多項臨床試驗都證實了該類藥物可改善PAH患者的臨床癥狀及血流動力學參數，提高運動耐量，改善生活質量，提高生存率。目前我國上市有雙重內皮素受體拮抗藥波生坦及選擇性內皮素-A受體拮抗藥安立生坦（Ambrisentan）。

3.1 波生坦

波生坦是最早用于PAH治療內皮素受體拮抗的口服制劑。2001年Channick等首次發現經波生坦治療后，PAH患者運動耐量、血流動力學指標改善，心臟指數增加，肺血管阻力降低，平均動脈壓、右心室平均壓及心功能均得到改善。2002年波生坦正式在美國和歐洲上市，目前已經有多項多中心隨機對照臨床試驗結果發表，均證實該藥可改善PAH患者的臨床癥狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質量和生存率，推遲臨床惡化的時間。歐洲和美國指南均認為該藥是治療世界衛生組織（WHO）心功能Ⅲ級PAH患者的一線治療藥物[3，4]。我國學者研究證實，波生坦可顯著改善中國PAH患者運動耐量、WHO心功能分級以及血流動力學指標，且患者的耐受性良好。波生坦用量需根據體重來調整，目前對40kg以上患者推薦用法是初始劑量62.5mg，每日2次，連用4周后加量至125mg，每日2次維持治療。建議治療期間至少每月監測1次肝功能。

3.2 西他生坦

西他生坦（Sitaxentan）是高選擇性內皮素受體拮抗藥，但因其有不可預測的嚴重肝損害，甚至出現死亡報道，在2010年底西他生坦撤出市場，并停止了所有臨床研究。

3.3 安立生坦

安立生坦是一種非磺胺類、丙酸選擇性內皮素受-A拮抗藥。2項安立生坦在PAH患者中開展的為期12周的安慰劑對照研究（ARIES1和ARIES 2）證實了，安立生坦可有效改善PAH患者的癥狀、運動能力、血流動力學指標及到達臨床惡化時間等指標。后續的研究顯示安立生坦的有效性至少可維持1年，而且未發現轉氨酶升高的情況。安立生坦在歐美已被批準用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ級的患者。該藥在我國于2011年已獲上市。

4 5型磷酸二酯酶抑制劑

PDE5i可以抑制環磷酸鳥苷（cGMP）降解，增加細胞內cGMP濃度，松弛平滑肌細胞，擴張肺血管，同時還可增強和延長一氧化氮（Nitrieoxide，NO）和前列環素及其類似物的擴血管作用。最新研究顯示，本類藥物有增強右心收縮功能的作用，在右心衰治療上地位逐日提高。目前已經上市的有西地那非（Sildenafi，1999）、他達拉非（Tadalafi，2003）和伐地那非（Vardenafi，2003）等。

4.1 西地那非

2005年SUPER-1（西地那非用于PAH）研究，278名服用西地那非的原發性肺動脈高壓（PPH）患者，治療12周活動耐量明顯提高，6min步行試驗結果優于對照組，心排指數（CI）增加，收縮期肺動脈壓力（sPAP）顯著下降。治療期間西地那非沒有引起體循環壓力的變化，患者也無因不良反應終止治療。其中222名患者繼續口服西地那非240mg·d－1，2年后6min步行試驗及美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級繼續得以改善，因此西地那非長期治療效果是肯定的。Xu等[5]研究發現西地那非對中國PAH患者同樣有效，能增加中國PAH患者的6min步行試驗距離，增加心臟指數及靜脈血氧飽和度，提高1年生存率。有研究顯示，與波生坦比較，西地那非在改善心功能及提高運動耐量方面無顯著性差異，但在逆轉心室肌肥厚方面顯示了其獨特的優勢。此外，我國梁新亮等[6]應用貝前列素和西地那非聯合治療先天性心臟病并PAH取得了良好的療效。西地那非的治療劑量為20mg，每日3次。

4.2 伐地那非

我國學者荊志成教授牽頭的伐地那非治療PAH有效性和安全性的研究（EVALUATION）表明，伐地那非可改善PAH患者運動耐量、心功能分級及血流動力學參數，且伐地那非較西地那非便宜，臨床治療前景矚目。推薦劑量為5mg，每日1次，持續2～4周后，改為5mg，每日2次。

4.3 他達拉非

他達拉非在國外已經上市，40mg他達拉非的PAH患者的隨機臨床試驗（PHIRST）顯示，他達拉非40mg，每日1次，能有效改善患者運動耐量、癥狀、血流動力學參數及延長臨床惡化時間，療效具有持續性。目前國內尚無治療經驗和研究報道。

5 Rho激酶抑制劑

法舒地爾（Fasudil），是由日本旭化成株式會社和名古屋大學藥理學研究室合作研發的一種新型異喹啉磺胺衍生物，1995年在日本上市，2006年在我國臨床投入使用，近年來，法舒地爾逐漸應用于缺氧性肺動脈高壓（HPH）患者的治療[7]。法舒地爾是目前唯一應用于臨床的Rho激酶抑制劑，它可與三磷酸腺苷競爭Rho激酶催化區的ATP結合位點，阻斷Rho激酶活性，調節內膜內皮功能，減少炎性細胞的遷移，抑制中膜血管的重構，抑制血管平滑肌痙攣收縮，增加心臟指數，抑制肺血管結構重塑，降低肺動脈壓。孫興珍等[8]將72只♂SD大鼠隨機均分為對照組、缺氧模型組和法舒地爾干預組，測各組大鼠平均肺動脈壓力、右心室肥厚指數。結果顯示，Rho激酶mRNA和蛋白在大鼠HPH發生早期明顯上調，肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平也較對照組顯著升高（P＜0.01），并與平均肺動脈壓及右心室肥厚指數均呈明顯正相關（P＜0.01）；法舒地爾干預后平均肺動脈壓、Rho激酶mRNA和蛋白、肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平均明顯降低。該實驗說明，Rho激酶抑制劑法舒地爾對HPH、右心室肥厚及肺血管結構重塑具有較好的預防和逆轉作用。Ishikura等[9]發現PAH患者使用法舒地爾急性效應明顯，30～60min內肺動脈壓力達到最低，心臟指數增加，且無全身性的低血壓；進一步研究發現法舒地爾口服4周以上，患者運動耐量增加，沒出現低血壓和心動過緩等反應。

Doe等[10]于2009年研究發現，除慢性血栓栓塞性PAH外，其他類型PAH患者的外周血中性粒細胞以及肺組織中的Rho激酶活性明顯增高，其中以特發性PAH最顯著，且觀察到Rho激酶的活性與PAH嚴重程度及患者耐受時間有關，這為法舒地爾治療PAH提供了有力的理論基礎。另外Tawara等[11]在動物實驗中發現，法舒地爾聯合貝前列素與單一用藥相比對改善野百合堿所致大鼠PAH更加有效，且無明顯不良反應。總之，法舒地爾是治療PAH的一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，隨著其作用機制的日漸明確，有望成為PAH的主要治療藥物。

6 中醫藥治療

我國中醫藥資源豐富，藥物的品種繁多，治療PAH的藥物也很多，價格相對便宜。下面簡要介紹幾種治療PAH的中藥單劑、復方制劑及與中西藥聯合治療PAH的方法。

6.1 中藥治療

川芎嗪可阻止鈣離子內流，直接發揮擴張肺血管作用，緩解肺血管平滑肌痙攣，保護血管內皮細胞，降低毛細血管通透性和肺血管阻力[12]。白藜蘆醇可誘導一氧化氮（NO）的生成，舒張肺血管平滑肌以降低PAH[13]。丹參酮ⅢA[14]可減少肺內氧自由基產生，抑制白細胞在肺內的聚集，抑制炎癥因子的釋放；通過促進肺內皮細胞一氧化氮合成、抑制內皮素釋放，以糾正缺氧引起的一氧化氮和內皮素分泌異常，減輕缺氧性肺血管收縮，從而降低PAH。燈盞細辛可預防PAH，同時可減輕肺動脈壁的增厚和管腔的狹窄，預防低氧所致的肺血管重塑和右心室肥厚，從而減輕PAH[15]。有人認為[16]，漢防己的植物堿漢防己甲素是鈣離子通道阻滯藥，具有擴張血管作用，可抑制缺氧引起的膠原纖維增生及肺小動脈平滑肌細胞的增生，而且還能降低肺組織羥脯氨酸的含量，從而發揮其降低PAH的作用并減輕缺氧引起的肺血管重塑和肺纖維化的病變程度。銀杏（Ginkgo biloba）屬銀杏科，是我國的特產植物，由銀杏葉提取的萜內酯化合物——銀杏苦內酯C（BN-52022）可降低缺氧性PAH[17]。

復方制劑桂枝茯苓丸[18]由桂枝、茯苓、丹皮、芍藥、桃仁等組成，它們在改善血流動力學、誘導細胞凋亡、抑制細胞及細胞外基質增生、血管生成方面均有明顯的療效。其機制可能是通過改善肺組織的局部缺氧狀況，抑制血管活性因子的釋放，阻斷生長因子，激活細胞外信號調節激酶信號傳導通路，故有望成為較有效的抑制PAH的治療藥物。

6.2 中西藥聯合治療

蘇成程等[19]治療慢性阻塞性PAH患者在常規吸氧、抗感染、解痙平喘等治療基礎上加自擬中藥湯劑（處方：麻黃、丹參、水蛭各10g，苦杏仁、川芎各12g，葶藶子30g），水煎分早晚2次口服，療程2周，結果應用本方的患者肺動脈收縮壓、血氣分析指標及療效均優于服用硝苯地平的對照組。崔偉娜[20]采用丹參（凍干粉）配合西藥（地爾硫）治療肺心病患者，結果治療組收縮期肺動脈壓及氧分壓均改善。

綜上所述，過去的幾十年通過對PAH發病機制的深入研究，開發了許多具有一定療效的新型靶向藥物，但是我國目前PAH的治療效果并不盡人意，因此必須設計更合理的臨床試驗并優化現今的治療模式，把治療PAH的新型靶向藥物與中醫藥相聯合，發揮我國特有的中醫藥優勢，更好地造福廣大PAH患者。

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R972；R969.3

A

1001-0408（2012）34-3239-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.25

＊副主任醫師。研究方向：臨床心血管疾病。電話：0898-88292888。E-mail：whz.555@163.com

＃通訊作者：主任醫師，博士。研究方向：慢性阻塞性肺疾病及肺癌基礎與臨床研究。電話：0898-88296578。E-mail：liangdong-1224@163.com

2012-03-28

2012-05-30）