關于未來癌癥治療的設想

許楚瑤

中國藥科大學

關于未來癌癥治療的設想

許楚瑤

中國藥科大學

當今社會癌癥已成為人類最常患的疾病之一，但人類至今尚未研制出有效的根治方法而使其成為威脅人類生存的第一大殺手，因此如何有效的治療癌癥延長人類壽命顯得迫在眉睫。本文通過對目前人類發現的癌癥的主要產生機制進行分析，并在分析機制的基礎上結合各種研究成果對治療癌癥的方法提出新的設想。如果該設想能夠具體應用到臨床治療中，相信在不久的將來癌癥將會很快被人類攻克。

癌癥治療；端粒酶的激活；細胞骨架；PKC

隨著社會的進步和科學技術的發展，人類對癌癥的研究步步深入，現已發現許多惡性腫瘤的致病機理。同時，基因技術的應用為癌癥的治療提出了新的思路和契機。

1.端粒，端粒酶與癌細胞的關系

真核生物細胞染色體的兩個末端存在某種不能與其他染色體片段融合和重組的染色體片段，由串聯重復的DNA序列和蛋白質構成，同時其具有保護染色體防止其被降解的功能，從而保證了染色體的獨立和穩定，這種染色體片段即為端粒。但由于真核細胞的染色體線性DNA復制通常采用半保留和半不連續的復制方式。前導鏈的復制通常按5'-3'方向連續復制，而在后隨鏈的復制中由于DNA雙鏈的解鏈方向同DNA聚合酶復制的方向相反導致后隨鏈的復制過程中產生許多岡崎片段，在DNA連接酶的作用下只有緊鄰的岡崎片段之間形成磷酸二酯鍵。同時，由于DNA復制在RNA引物的參與下將占據后隨鏈末端的一段DNA片段，導致其末端無法復制，因而使DNA連接酶無法連接后隨鏈末端的岡崎片段，導致DNA每復制一次都將丟失其親本DNA末端的一段序列，即隨著真核細胞的持續分裂，染色體不斷復制，端粒會不斷縮短。在人體的正常細胞中，由于上述現象的存在使得在細胞的分裂過程中端粒不斷縮短，到達Hayflick界限時，能夠退出細胞周期而衰老死亡保證了機體的物質更新和正常生命活動[1]。

在端粒不斷縮短的同時，真核細胞中還存在著一種使端粒延長的酶，即為端粒酶，該酶是一種以自身攜帶的RNA組分作為復制模板的反轉錄酶，主要由蛋白質和RNA組成。其中，RNA組分中的模板區包含兩個功能域，分別用作與端粒結合和其復制延伸的模板。復制時，端粒酶的RNA模板與需要延長的端粒DNA互補定位，合成新的一組端粒重復序列使端粒延長。正常情況下，端粒酶的活性很低甚至無活性使得細胞可以按一定的周期生長和衰老，從而抑制了細胞的永生。而癌變后的細胞中端粒酶活性很高，使縮短的端粒不斷延長從而維持了細胞的生命活性，使其不會衰老而永生。

現已發現大約90%癌癥的發生與端粒酶的激活有關，且許多癌細胞的端粒較其起源組織的端粒短[2]。由于端粒酶在各種癌細胞中特異的活性，從而使得抑制癌細胞中端粒酶的活性成為一種治療癌癥的新途徑。

2.細胞骨架與癌細胞的關系

真核細胞中存在一種蛋白纖維構成的以維持細胞的基本形態結構，參與細胞內物質的運輸，在細胞的收縮與運動中起支架作用網絡體系即為細胞骨架。狹義上來講，我們通常說的細胞骨架是指微絲(MF），微管(MT）和中間絲（IF）。

通常MT的聚合要經歷成核和延伸兩個過程。細胞內的微管在成核中心位點即MTOC啟動聚合，由α和β微管蛋白構成的游離異二聚體與GTP結合后可添加到微管末端，使微管逐步增長。隨著微管的不斷增長，GTP與微管蛋白的結合速率小于GTP的水解速率就會使微管不斷縮短，從而使微管的聚合和解聚過程相對穩定。由肌動蛋白（actin）構成的MF的聚合解聚過程與微管類似，肌動蛋白在ATP的參與下經聚合啟動期與快速聚合期，使微絲延長。同時，結合在微絲上的ATP不斷水解為ADP，就會使微絲不斷失去肌動蛋白而縮短。當微絲解聚和聚合的速度一致時，微絲的長度保持恒定。另一種細胞骨架IF,主要由IF蛋白裝配而成，與MT，MF不同的是絕大多數IF蛋白都會參與到裝配中形成IF纖維。兩條中間絲多肽鏈首先形成超螺旋二聚體，接著兩個二聚體又聚合成四聚體，最后各個四聚體連接起來并組裝成IF纖維。

細胞骨架在細胞中主要起支架作用以維持細胞的形態結構。除此之外，MT和MF的主要功能還包括共同調節細胞內物質的運輸和連接紡錘體運動。發現于1985年的Kinesin蛋白（驅動蛋白）和Dynein蛋白（動力蛋白）依靠ATP水解釋放的能量，以微管為軌道驅動營養物質和信號分子延微管兩側分別向MOTC的反向和正向運輸。對于MF而說，肌動蛋白和肌球蛋白分別在細胞前后方使MF延長和收縮從而驅動細胞遷移。一般而言，微管主要參與的是長距離物質運輸，而微絲主要參與短距離物質運輸[3]。MF和MT的異常還會導致細胞凋亡無法正常進行，引起癌細胞的發生。而IF主要參與到癌癥的診斷中，起源組織細胞的IF在癌細胞轉移后仍基本保留，也就是說癌細胞至少部分保留部分IF的特點可作為鑒定腫瘤的依據[4]。在癌癥治療的研究中，如果能破壞癌細胞中的微管（絲）或破壞微管（絲）的組裝過程，癌細胞就會因無法獲得營養而死亡，同時紡錘體也會因MT和MF的破壞而破壞，使癌細胞無法分裂，那么癌細胞的生長就會得到抑制使得癌癥的治療成為可能。

3.PKC（蛋白激酶C）與癌細胞的關系

細胞之間的信息傳遞主要通過信號傳導與信號轉導進行，首先信號分子經過合成釋放，向靶細胞運輸三個過程進行傳導，接著靶細胞對信號分子進行識別檢測，然后細胞外信號進行跨膜轉導產生細胞內信號，最后細胞內信號作用于效應分子，使其磷酸化而激活并引起一系列級聯磷酸化反應最終表現為細胞整體的生物學效應，從而完成細胞間信息傳遞的整個過程。實際上，此過程中的級聯磷酸化反應就是任一被磷酸化的蛋白對其上游或下游蛋白磷酸化的促進或抑制作用[5]。

受體是一種能識別并選擇性結合某種信號分子的糖蛋白，包括細胞內受體和細胞表面受體，我們研究的多是包括離子通道耦聯受體，G蛋白耦聯受體和酶連受體的細胞表面受體。其中，G蛋白耦聯受體中的Gq與信號分子結合后激活PLC（磷脂酶C），使PIP2水解為IP3和DG，接著IP3作用于細胞內質網上對IP3敏感的Ca離子通道，使內質網中Ca離子進入細胞質與鈣調素結合引起細胞反應，同時Ca離子還幫助DG激活細胞內的PKC，調節基因轉錄。根據目前的研究已知DG激活的PKC是許多致癌物的作用靶點，也受許多癌基因和轉化基因產物的促進作用[6]，我們可以通過對級聯磷酸化的控制，抑制PKC的激活從而對細胞內信號通路的激活或失活進行調節，以達到防治腫瘤的目的。

4.治療癌癥的新思路

如今人類對癌癥的認識已進一步深化，現已發現細胞中存在著原癌基因與抑癌基因。他們的激活和抑制是許多細胞癌變的原因。這樣我們就把癌癥的認識深入到分子水平上了，我們可以通過對遺傳物質的改造從而達到治療癌癥的目的。

4.1 癌癥的診斷

在第一部分的論述過程中，我們知道端粒酶的激活通常被認為腫瘤產生的一大標志。近些年來，很多報道和資料分析中都指出端粒的長短和端粒酶活性在正常細胞和腫瘤細胞中有較大差異，因此端粒和端粒酶可以作為腫瘤的標志物[2]。但正如前面所講還有一些腫瘤的產生與端粒酶激活無關，而且癌細胞中還可能存在其他一系列調節端粒長度的途徑。為了更加精準的確診癌癥，我們還可以結合癌細胞保持其起源組織IF（角蛋白）的特征，共同作為診斷癌癥的標準。同時利用DNA分子雜交原理的基因診斷方法，將已知堿基序列的端粒酶特異核苷酸序列和源細胞IF特異的核苷酸作為探針導入疑似癌細胞與疑似癌細胞的特定基因進行接觸，根據是否形成雙鏈可以對癌癥進行診斷，以減少誤診的概率和提前確診癌癥提高癌癥可治愈的可能性。

4.2 基因技術在癌癥治療中的應用

隨著癌癥治療在分子水平研究的進一步深入，基因治療已成為治療癌癥最有前景的一種治療方式。

4.2.1 基因工程

基因工程就是我們常說的基因體外重組，即將離體條件下的DNA分子進行切割并與載體DNA連接再轉入患者體內的過程[7]。通常我們進行基因治療時，分為兩種方式。一是直接將人體細胞缺乏的正常基因或具有治療功能的基因導入體內特定組織進行基因表達，表達產物對細胞各項生命活動進行調節，從而對疾病進行治療。另一種方式是先找出病人體內的缺陷致病基因并進行修正，經篩選鑒定后大量培養再轉入患者體內使基因正常進行表達，同樣可以達到治療疾病的目的。

由于癌癥致病的復雜性，我們自然而然可以想到在癌癥的治療中單獨一種基因治療可能只在一定范圍內發揮作用且所需量也較大，毒副作用也會較大。但如果我們可以將多種基因結合特異性的藥物共同導入到靶向細胞，作用于細胞內多個作用位點，所需單種藥物的濃度不但會下降，療效也會更加顯著。在細胞信號傳遞的過程中，細胞內的級聯反應和信號的網絡傳輸系統為上述設想提供了理論依據。在本文的第三部分中我們已經清楚地認識到一種細胞信號通路致癌的過程，即通過對級聯磷酸化反應的控制可以在一定程度上對癌癥進行控制。所以將能作用于理想靶點hTR的端粒酶抑制劑[8]，與能破壞MF，MT及對級聯反應有抑制性的基因或藥物通過基因工程技術共同結合在載體上導入細胞，便可對癌癥進行治療。

4.2.2 單克隆抗體技術

在人體的免疫反應中，人類白細胞抗原（HLA）中的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ類作為

主要的免疫抗原,分別激活效應細胞CTL和TH后產生抗癌效應。因此在癌細胞中增強HLA-Ⅰ的表達，會對癌細胞的治療產生一定的療效，同時干擾素（IFN）等細胞因子的聯合作用會增強其療效[9]。除了采用上述基因工程技術——將某些基因和細胞因子共同轉入癌細胞中以達到治療癌癥的目的，我們還可以利用單克隆抗體技術，即將具有免疫效果的抗原同無限增殖的腫瘤細胞相結合大量生成具有抗癌效應的抗體。

在癌癥的治療中，我們可先利用單克隆抗體技術生產大量有益的抗體，藥物，細胞因子，端粒酶抑制劑等再利用基因工程技術將他們與其他基因結合導入癌細胞，尋找一條對癌癥治療省時，療效好的途徑。

5.結語

隨著人類對癌癥的認識不斷深入，科技的進步使各種新型技術不斷應用到癌癥的治療上，相信在不久的將來人類定會找出一條治療癌癥的途徑。不過除了藥物的治療外，人們首先應該加強鍛煉，合理安排生活，均衡飲食預防癌癥的發生，在個人和社會總體的努力下癌癥的攻破指日可待。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2012.07.091