抗菌藥物作用機(jī)制的研究①

劉世良

(新疆五家渠市101團(tuán)醫(yī)院 新疆五家渠 831300)

眾所周知,我們?nèi)祟惛虏〖?xì)菌的斗爭一直延續(xù)到現(xiàn)今,近年來新藥物開發(fā)的速度比耐藥菌發(fā)展的速度要慢許多,全世界在針對耐藥菌的藥物研發(fā)這方面一直沒有多大的進(jìn)展,而且在近10來年來全球更是沒有開發(fā)出任何一種嶄新結(jié)構(gòu)類型的抗菌藥物并投入市場使用。在目前,全世界的抗感染藥物包括正處于研發(fā)階段以及已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段的已有了幾十種,但這些藥物絕大多數(shù)是在原來知道化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上而進(jìn)行部分修改或者是修飾的藥物,它的作用機(jī)制與母體藥物確有相似性,可是,即使這些藥物將來能開發(fā)出來,也是很容易致使細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生出來。故開發(fā)那些具有嶄新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為了當(dāng)前醫(yī)學(xué)科學(xué)家的一項(xiàng)非常緊迫的任務(wù)。自20世紀(jì)初以來,科學(xué)家們相繼發(fā)現(xiàn)了許多種具有強(qiáng)有作用力機(jī)制的抗菌藥物,如我們醫(yī)學(xué)上常用的青霉素藥物、磺胺藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物等,之后又發(fā)現(xiàn)頭孢類藥物、氟喹諾酮藥物等一些結(jié)構(gòu)嶄新的抗菌藥物,從此在與致病細(xì)菌的作斗爭的過程中占了上風(fēng)。但從20世紀(jì)末以來,許多致病細(xì)菌的耐藥性問題也慢慢的顯現(xiàn)出來,在隨著時間的推移,至今這一問題已經(jīng)成為一個世界性的難題。下面本文主要是從喹諾酮類、四環(huán)素類、β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等抗菌藥物作用機(jī)制進(jìn)行研究討論

1 喹諾酮類抗菌藥物

我們所用的喹諾酮類抗菌藥是一種全合成的抗菌藥,在保持早期具有優(yōu)秀活性的氟喹諾酮抗革蘭陰性菌的基礎(chǔ)上,提高它的抗革蘭陽性菌活性是近幾年來在喹諾酮領(lǐng)域進(jìn)行研究的主要方向之一。DNA促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ作為喹諾酮類藥物的作用靶位,是通過和DNA促旋酶或者是和拓外異構(gòu)酶Ⅳ發(fā)生了相互作用而形成的三元復(fù)合物,誘使得DNA或者拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ發(fā)生改變,從而導(dǎo)致DNA的降解并誘發(fā)菌體的死亡。由于這些靶體酶是不存在于人體的細(xì)胞中的,因此,喹諾酮類藥物是具備有選擇性地殺傷細(xì)菌細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)。

2 四環(huán)素類藥物

我們所用的四環(huán)素類藥物是一類經(jīng)過半合成制取或者是由鏈霉菌產(chǎn)生的廣譜抗生素。通常是作為一種快效抑菌劑來使用,不過它達(dá)到一定濃度的時侯也是具備有殺菌的作用。這種藥物是與核糖體30S亞基的A位具有特異性結(jié)合,能阻止它結(jié)合氨基酰t-RNA,從而肽鏈延伸受到了抑制,導(dǎo)致無法合成蛋白質(zhì);同時,它能改變細(xì)菌胞質(zhì)膜的通透性,胞內(nèi)的核苷酸等物質(zhì)會流失,抑制了那些DNA的復(fù)制,當(dāng)達(dá)一定濃度時,是能夠直接把細(xì)菌殺死的。

3 B－內(nèi)酰胺類抗生素

目前世界上最大的一種抗生素是在化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有B-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素,被稱為B-內(nèi)酰胺類抗生素。B－內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌能力是非常強(qiáng)的,這與它的作用機(jī)制是有很大的關(guān)聯(lián)的。這種抗生素的主要作用是用于抑制胞壁粘肽合成酶,影響胞壁粘肽的合成,破壞那胞壁,而菌體由于在沒有細(xì)胞壁約束的情況下膨脹而裂解死亡。另外,觸發(fā)細(xì)菌的自溶酶也會讓菌體致死。而哺乳動物的細(xì)胞是沒有細(xì)胞壁的,故不會受到此類藥物的影響,因此它對宿主而言毒性是非常小的。

4 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

醫(yī)學(xué)上所用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一種具有顯弱堿性并有14～16員大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的抗生素,現(xiàn)今這種抗生素是廣泛應(yīng)運(yùn)用于在感染性疾病的治療,其療效很好。其機(jī)制是與細(xì)菌核糖體50S亞基的靶位相結(jié)合,抑制了移位酶的活性,從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。這類抗生素的細(xì)胞內(nèi)穿透作用很強(qiáng)的,所以能以較高的濃度聚集在巨噬細(xì)胞中,并能在巨噬細(xì)胞遷徙到炎癥部位時釋放,治療感染性的疾病非常有效。

5 結(jié)語

抗菌藥物將來能開發(fā)出來的,也是很容易致使細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生出來。故開發(fā)那些具有嶄新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為了當(dāng)前醫(yī)學(xué)科學(xué)家的一項(xiàng)非常緊迫的任務(wù)。在這段人類和耐藥性菌長期斗爭的歷史過程中,醫(yī)學(xué)科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn),原先的藥物研發(fā)模式是存在很多的弊端。抗生素種類還有如氨基糖苷類抗生素、唑烷酮類抗生素、抗菌藥物氯霉素類抗生素、多肽類抗生素等還未能全部進(jìn)行討論,不過總得來說,抗生素大都是通過破壞細(xì)菌的生存環(huán)境起到限制或者是滅殺的作用。而抗菌藥物的長期廣泛的使用甚至到了濫用的程度,促使細(xì)菌耐藥性的進(jìn)一步增強(qiáng)并產(chǎn)生了大量具有耐藥性的微生物。因此,在臨床上會生成這樣一個惡性循環(huán):高級抗生素的被迫使用導(dǎo)致耐藥性更強(qiáng)的細(xì)菌的產(chǎn)生,從而導(dǎo)致更高級的抗生素的產(chǎn)生和使用,如此就進(jìn)入了惡性循環(huán)。那么,在用藥的時候用多或者長期使用會導(dǎo)致藥性的耐藥性的增強(qiáng)。因此,抗菌藥物必須謹(jǐn)慎使用。

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[2]張倫.雜合抗菌藥物成研發(fā)新熱點(diǎn)[J].中國醫(yī)藥報(bào),2011(6).

[3]張章,肖春玲.抗菌藥物作用機(jī)制的研究方法[J].中國新藥雜志,2008(17).