提高胃癌外科綜合療效的若干關鍵性問題

朱正綱

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科，上海消化外科研究所，上海 200025

提高胃癌外科綜合療效的若干關鍵性問題

朱正綱

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科，上海消化外科研究所，上海 200025

胃癌；外科

在我國，胃癌的發病率與死亡率仍處于全部惡性腫瘤的前位。以外科手術為主的綜合療法仍是主要的治療手段。經過2 0余年的努力，胃癌的整體療效已有所改善，總體5年生存率達到3 0%左右，根治性手術后可提高至5 0%以上。但就胃癌外科綜合治療而言，仍有不少方面值得進一步完善。本文特就此提出幾個值得重視的關鍵性問題，供討論與交流。

1 努力提高早期胃癌診斷率仍是首要的工作

我國早期胃癌的平均診斷率與日本、韓國等先進水平相比，仍有較大的差距，始終徘徊在5%～10%左右。為提高早期胃癌診斷率，各國依據實際情況，采取了不同的措施。早在上世紀七十年代，由日本政府與企業共同出資，對45歲以上的國民普遍進行以胃雙重對比造影與纖維內鏡檢查為主要手段的定期普查；由于技術上的不斷更新，早期胃癌占全部胃癌的比例已從42%提高至目前的70%左右，其中又有約50%的患者經微創外科治療而獲得痊愈。在韓國，近20年來隨著國家經濟的快速發展，效仿日本的做法，早期胃癌診斷率也從九十年代中期的28%上升至當前的50%左右。由于我國的國情不同，目前還不具備在人群中進行大規模定期普查的條件，但如果能探索出用較低成本，而又能較大程度提高早期胃癌診斷率的新模式無疑將會進一步改善治療的整體療效。國內有多家單位經過多年的研究，提出一些有價值的經驗：1）重視對胃癌高危患者的追蹤隨訪。高危患者主要包括兩類，一是胃癌癌前疾病的患者，主要指患有慢性萎縮性胃炎，慢性胃潰瘍，胃息肉，慢性肥厚性胃炎與手術后殘胃患者；二是指胃癌癌前病變的患者，包括胃粘膜上皮內瘤變（intraepithelial neoplasia，IEN）或中－重度的胃粘膜不典型增生，重度的胃粘膜腸型化生等，再結合年齡（45歲以上），家族史，生活習慣等作綜合考慮。2）要積極采取一些新技術，提高精確識別微小癌灶的水平。如近年來發展起來的電子放大胃鏡的臨床應用，可將病灶放大60～120倍，提高了肉眼的識別率；此外，經過放大胃鏡配合色素噴灑胃粘膜，經胃鏡激光誘導固有熒光光譜技術或共聚焦胃鏡的使用等，提高了對微小癌灶的診斷水平。3）應用轉化醫學理論與技術，從胃癌患者血清中篩選敏感胃癌標志物，作為普查與鑒別早期胃癌的重要參考依據，也取得了較理想的成績。上海瑞金醫院在1996年前的早期胃癌診斷率約6.08%，經開展上述綜合措施以來，近幾年已將這一成績提高至22%左右。

依據腫瘤生物學特征制訂“個體化”治療方案充分了解每例胃癌的生物學特性是合理設計“個體化”外科綜合治療的前提，也是開展循證醫學（evidencebased medicine）的需要。因此，在制訂治療方案前應對患者腫瘤的生物學特性有基本的了解。隨著分子生物學理論與技術的發展，對腫瘤生物學特性的了解已不僅限于臨床病理學的指標，通過基因篩選技術已發現一些與胃癌發生、發展密切相關的分子標志物，不但能幫助判斷腫瘤的侵襲與轉移性，或從分子基因水平了解預后，同時也能為開展聯合分子靶向治療提供可靠的參考依據。我們利用血清抗體芯片將胃癌患者與其他腫瘤患者或正常人群血清進行蛋白表達譜差異的對比分析，成功地篩選出一種在胃癌血清中異常升高的增殖細胞核內抗原IPO－38。IPO－38在細胞周期的大多數階段表達穩定，而在細胞有絲分裂期其表達量可增加400余倍，通過對600余例胃癌的檢測，其敏感性為57.4%，特異性為90.2%，較之臨床上傳統的腫瘤標志物CEA、CA－199與CA72－4顯著為高，有望成為診斷胃癌新的敏感腫瘤生物標志物。近幾年，基于針對人表皮生長因子－2（HER－2）與針對人源性血管內皮生長因子（VEGF）的檢測技術已用于胃癌的臨床治療，這對了解胃癌生物學特性是一重大進展，與此相應的分子靶向藥物曲妥珠單抗（trastuzumab）與貝伐單抗（bevacizumab）在胃癌的臨床治療過程中也取得了令人可喜的成績。因此，在這一領域進行持久深入的研究，可望為臨床開展“個體化”的治療提供扎實的理論基礎。

回顧既往對胃癌生物學特性的臨床認識，仍有現實性的指導意義。早期胃癌有若干特殊的臨床生物學行為，其中影響外科治療結果的主要因素有：①淋巴結轉移：文獻報告早期胃癌淋巴結的轉移率為7%～29%，且與癌腫浸潤深度密切相關；局限于粘膜內的胃癌淋巴結轉移率為3%～17%；一旦浸潤至粘膜下層，淋巴結轉移率即可增高至13%～29%，且有時可累及第二甚至第三站淋巴結；此外，早期胃癌淋巴結微轉移現象不容忽視，其臨床意義較之在進展期胃癌更為重要。通過免疫組織化學或某些特殊單抗標記的分子生物學技術所檢出的淋巴結微轉移灶數常明顯多于常規病理學檢結果，若未能予以清掃，術后有形成為癌腫復發灶之可能；②表淺擴散型生長方式：該型早期胃癌具有沿粘膜和粘膜下層淋巴網向胃壁四周呈擴延性生長的傾向，雖然浸潤胃壁較淺，但粘膜受累范圍常難以肉眼正確判斷，病灶直徑一般在4～8cm，少數可＞10cm；③多灶性生長：早期胃癌多灶性生長的比例高于進展期胃癌，為8.4%～18.4%，多為2個病灶，少數有3～4個，甚至更多者，且共存的副癌灶通常肉眼不易發現。

進展期胃癌因其不同的分子與細胞生物學特性，所表現的侵襲、轉移傾向有顯著差異。通常呈團塊狀（或膨脹型）生長者惡性程度較低，淋巴結轉移范圍較局限，即使腫瘤體積較大，仍可獲得較高的根治性切除率，故預后較好；而呈彌漫狀（或浸潤型）生長者惡性程度偏高，浸潤轉移發生早且廣泛，即使施行根治性手術，術后復發率仍較高，預后很差。此外，大量研究證實，腫瘤的細胞類型、分化程度、生長部位、浸潤深度和范圍等均與淋巴結轉移的部位和發生率密切相關。因此，臨床醫師在制訂手術方案時，要充分參考這些因素，針對不同的病人，施行“個體化”的手術方案和淋巴結清掃范圍。

2 充分重視術前分期與圍手術期治療

對于進展期胃癌，外科綜合治療的觀點已不再局限于術后化療、放療等，而越來越多地重視圍手術期階段的治療，特別是要求積極開展術前的有關治療，旨在為提高手術切除率、根治率和降低術后復發率創造有利條件。

如何選擇合理的術前治療，并繼而制訂出包括術前、術中和術后分階段、序慣性的治療方案，其主要依據就是要進行正確的術前分期并以此了解癌腫的生物學特性。通常可采用的術前分期方法有內鏡超聲檢查（EUS）、多層螺旋CT（MSCT）、CT仿真胃鏡（CTVG）、計算機預測軟件及術前腹腔鏡探查等技術。在我們的一系列研究中，發現有選擇性地聯合應用這些技術，可在術前對癌腫浸潤胃壁深度、淋巴結轉移范圍及是否存在遠處轉移等作出較明確的預測，與術后病理分期相比較，術前TNM分期的準確性一般可達80%以上；若結合胃鏡活檢病理與氣鋇雙重X線造影等常規檢查，就能在術前對胃癌的生物學特性與病變范圍有更全面的了解。如此，對早期胃癌，一經確診即可直接手術；對進展期胃癌，選擇合理的術前治療方案將有助于提高根治性切除率，減少術后復發；而對晚期或無法切除的胃癌，則可避免單純手術探查。此外，正確的術前分期對于指導合理的手術切除范圍和制訂針對性的術中輔助治療方案也可提供十分有益的信息。

對于進展期胃癌，術前治療能有效抑制腫瘤的發展，并起到降低臨床病理分期、提高手術切除率等作用。術前可選用經靜脈給藥的全身性化療和經動脈給藥的區域性化療，目前認為，若條件允許，應積極施行經動脈介入區域性化療，其治療胃癌的作用機制是多方面的：高濃度的化療藥物可直接作用于癌腫營養性小動脈，造成動脈內膜炎癥、壞死、纖維化增厚，干擾腫瘤組織的血液供應，導致腫瘤缺血性壞死等改變，在組織病理學檢查可見腫瘤細胞呈核濃縮，細胞質呈嗜酸性并見大量空泡，腫瘤組織呈片狀壞死，壞死灶周圍有大量炎性細胞浸潤及纖維組織增生；另外，5－FU、MMC、CDDP及阿霉素等常用化療藥物還能使胃癌細胞或轉移淋巴結內的腫瘤細胞膜皺縮、突起或縊斷，胞漿濃集，核固縮，形成大量凋亡小體，誘導腫瘤細胞凋亡，并表現為藥物作用時間和劑量與效應呈正比。臨床方面，術前經動脈介入作區域性化療1～3個療程后，病人臨床癥狀多有所改善，表現為腹痛減輕、吞咽困難緩解、食欲增加等；約有72.8%～87.1%的病人腫瘤出現明顯的反應性變化，隨后的手術中常可有半數以上的腫瘤病灶縮小，浸潤及粘連程度減輕，解剖腫塊較為容易，達到臨床降期效果，使病灶完全切除率獲得提高；更有約60%的原發腫瘤灶術后病理檢查未發現殘留的腫瘤細胞，取而代之的是廣泛的腫瘤壞死，炎性細胞浸潤或不同程度的纖維組織增生，該療法對病人的生存期也有較明顯改善。我們的初步研究也證明，術前對20例III b和VI期胃癌進行LV／5－FU＋CDDP＋THP新輔助化療2～4療程，其中10例達臨床病理降期效果（50%），14例腫瘤獲成功手術切除；而經動脈介入區域性化療組的臨床療效優于靜脈化療組，且前者（10例）的組織學療效（87.5%）明顯優于后者（10例）（33.3%）；再次表明術前對較晚期的胃癌進行新輔助化療，特別是經動脈區域性化療能增加手術的療效。

3 普及D2手術為標準術式，嚴格把握擴大手術適應證

外科手術作為胃癌的主要治療手段，仍是其它治療所不能完全替代的。經過國內外幾代學者的共同努力，隨著對各類型，各分期胃癌的生物學特征，尤其是對轉移規律進一步的了解，現已就將D2型根治術作為進展期胃癌外科治療的基本術式達成共識，所謂D2型根治術，即依據胃癌的部位，作全胃或次全胃切除，清掃相應的第一，第二站淋巴結，也可視具體情況清掃部分第三站淋巴結，但一般不包括鄰近臟器的合并切除。國內外文獻普遍報告對于絕大多數的Ⅱa，Ⅱb，Ⅲ期胃癌，施行D2型根治術后可達到擴大性手術的療效。而對于既往曾熱衷于數十年的旨在通過合并鄰近臟器切除的胃癌擴大性手術（D3術），通過對其手術風險，術后生活質量，長期生存率等因素的綜合考慮，也提出了更為嚴格，更為科學的手術指征。概括起來，一、聯合脾臟切除的指征：（1）胃底賁門區或胃體大彎側的IIIb，IV期腫瘤；（2）腫瘤直接侵犯胃脾韌帶；（3）脾門或脾動脈旁淋巴結轉移；（4）腫瘤直接浸潤脾臟，或發生脾臟血源性轉移。二、聯合胰腺體尾切除的指征：（1）切除受浸潤的胰腺組織；（2）脾門與脾動脈旁淋巴結轉移。三、聯合胰十二指腸切除的指征：（1）胃竇區腫瘤侵犯十二指腸超過其起始部1～2cm；2）胃癌侵及胰頭；3）多發癌灶累及十二指腸；4）幽門下淋巴結轉移并侵犯胰頭。四、聯合部分肝臟切除的指征：1）局限在一葉或一段葉的轉移灶；2）分散在兩葉但均為單發性的轉移灶；3）無明顯肝硬化且肝功能基本正常。無論施行何種臟器的聯合切除術，一個重要的前提是必須能完整地切除胃的原發癌；同時，還必須兼顧患者的全身狀況與對手術的承受能力。擴大性根治術在胃癌的外科治療中仍有其重要的地位，關鍵是要合理地掌握好手術的指征，達到既能徹底切除腫瘤，又能減少手術并發癥；既能延長患者生存期，又能改善患者生活質量。

4 應重視改善患者的術后生活質量

手術的根本目的是徹底清除腫瘤。目前，對于大多數早、中期胃癌，通過規范的外科手術，幾乎都能達到根治目的；即使對進展期病人，只要輔以積極的術前治療，也能基本達到根治效果。近年來要求在達到手術根治與延長病人生存期的前提下，應充分顧及病人術后生活質量（quality of life，QOL）的改善。

隨著早期胃癌發現的增多，臨床上已將一些微創手術作為常規治療方法，其中包括經內鏡粘膜或粘膜下 切 除 術 （endoscopic mucosal resection，EMR 或endoscopic submucosal resection，ESD）、經腹腔鏡胃部分切除術（laparoscopic partial gastrectomy，LPG）及經腹腔鏡輔助胃部分切除術（laparoscopy－assisted partial gastrectomy，LAPG）等。施行微創手術前必須明確與癌腫有關的一些關鍵性問題，例如：①癌腫侵犯胃壁的深度與范圍；②癌灶數目；③有無淋巴結轉移及其轉移的范圍，并據此選擇合適的微創手術方法。大量結合長期隨訪的研究結果表明，只要指征掌握適當，微創手術并未增加術后癌腫的復發率；且絕大部分病人在術后短期內，其體力、營養狀態、免疫功能等反映生活質量的指標均可恢復或接近術前水平。對于部分仍需開腹手術的早期胃癌病人，近年來也有一些兼能保留胃功能的根治性手術問世或得到普及，例如，保留幽門的胃部分切除術（pylorus－preserving gastrectomy，PPG）或附加保留胃幽門迷走神經分支的PPG（PPG with preservation of pyloric branch of vagus nerve，PPG－VP）等。研究表明，保留幽門竇能有效地預防術后傾倒綜合征、反流性殘胃炎或食管炎，若能同時輔以保留迷走神經幽門區分支，尚可減少術后胃儲留等排空障礙，對改善病人術后生活質量有重要的臨床意義。

對于進展期胃癌病人，提高術后生活質量的關鍵，除應力爭達到手術的根治性外，另一個重要問題是如何作胃切除后的消化道合理重建，尤其是對全胃切除患者。迄今為止，各家相繼推薦的消化道重建方式已多達70余種，然而學術界仍就最佳重建術式各抒己見，爭議不已。大體上，全胃切除后消化道重建時應顧及以下幾個問題：①預防反流性食道炎；②適當擴大代胃的容量以減緩食糜的通過時間；③保留食物十二指腸排空的生理途徑，有利于維持消化道激素分泌平衡。此外，力求減少麻醉和手術的危險性、省卻手術步驟和縮短手術時間也屬考慮問題之列。而其手術效果主要反映在病人術后消化吸收功能與營養狀態能否接近正常水平，能否有效地避免反流性食道炎。根治性胃大部切除術是最常見的胃癌手術，其消化道重建的問題雖不像全胃切除那樣復雜，但重建方式與病人術后的生活質量也密切有關。目前，臨床上仍有不少在根治性近端胃大部分切除后行食管殘胃吻合術，60%～70%的此類病人可出經常性胸骨后燒灼樣疼痛不適等反流性食管炎表現，給病人帶來了極大痛苦，嚴重影響了生活質量。因此，在食管殘胃間作空腸間置術已逐漸替代食管殘胃吻合術，其中雙腔空腸袋間置術（jejunal－pouch interposition，SJI）的效果較為肯定。主要表現為：①明顯降低了反流性食管炎的發生率；②空腸袋能起到部分代胃作用，延緩了食物排空時間；③保留了十二指腸的生理排空途徑。對于根治性遠端胃大部分切除術，傳統上多作殘胃十二指腸吻合術（Billroth I式）或殘胃空腸吻合術（BillrothⅡ式），雖由此產生的副作用相對較輕，但近年也陸續有作者報告作殘胃空腸Roux－en－Y吻合或殘胃十二指腸間置吻合術對防止術后反流性食管炎等效果更佳，值得充分重視。

5 積極開展癌腫復發患者的手術與相關治療

臨床上收治的病人多屬中、晚期，即使施行了根治性手術，仍有相當部分病人終因腫瘤復發而死亡。既往，腫瘤一旦復發，臨床上多采取非手術治療等對癥處理，缺乏積極治療的手段。近年來，不少作者致力于胃癌術后復發原因的研究，總結出胃癌術后復發的常見類型主要有：①殘胃或手術野局部復發；②腹膜復發；③血源性轉移復發。據日本一大組14 000例胃癌術后隨訪資料表明，殘胃手術野復發占25.9%，腹膜復發占50.4%，肝臟、肺、骨骼等血源性轉移占14.7%，其他部位4.4%。研究表明，對于胃癌術后復發的病人，手術再切除仍不失為一個可供選擇的有效措施，尤其是對僅有殘胃或手術野局部復發的病例。手術主要有三大類型；①根治性再切除術：主要對象為殘胃內或胃腸吻合口處癌腫復發并排除其他遠處轉移者，原則上以施行全胃根治性切除術為主，擴大淋巴結清掃，必要時可合并脾臟、胰腺體尾部等其他臟器的聯合切除，以求手術的徹底性，文獻報告此類手術的5年生存率仍可望達到30%；②轉移灶切除術：主要針對某一臟器的局限性復發灶，如對局限于肝臟一葉內的復發灶可行部分肝臟切除術；③姑息性手術或去腫瘤負荷術：該類手術主要是以緩解患者臨床癥狀或減少腫瘤負荷為目的，以便為其它非手術治療創造有利條件，如姑息性腫瘤切除術，針對腹膜結節性轉移灶所作的區域性腹膜切除術和各種內轉流術等。因此，只要采取積極的態度，對癌腫復發局限者進行手術治療仍有望提高整體生存率。

作為胃癌術后復發患者的綜合治療措施，化療仍為最重要的治療手段之一，途徑主要有全身性與區域性兩大類。近年來，臨床上選用的一些高效低毒化療新藥和聯合化療新方案，例如紫杉醇類（PCT和DCT）、第三代鉑類（OXA）、拓撲異構酶抑制劑（HCPT和CPT11）、吡柔比星和口服氟化嘧啶藥（S－1和CAPE）等，取得了較好的腫瘤反應率（tumor response rate，TRR）。針對體內某一特定部位的復發灶，還可利用介入技術進行化療，例如治療肝臟復發轉移灶。近年來，嘗試應用放療或生物免疫療法治療復發患者也取得了一些進步。因此，針對患者的具體情況，應給予合理的綜合治療，以求進一步改善患者的綜合療效。

Some key problems on improving comprehensive surgical treatment for the patients with gastric cancer

Zhu Zheng－Gang
Department of Surgery，Ruijin Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200025，China

Gastric cancer；Surgical treatment

R735.2

A

2095－378x（2012）01－0004－04

朱正綱（1954－），男，博士生導師，研究消化腫瘤綜合治理.