TACE對原發性肝癌肝功能的損傷

陳荔，滕皋軍

(東南大學醫學院，江蘇南京 210009)

原發性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是惡性程度最高的腫瘤之一，在男性，全球的發病率位于惡性腫瘤的第5位，死亡率居惡性腫瘤的第2位;在女性，其全球的發病率位于惡性腫瘤的第7位，死亡率居惡性腫瘤的第6位。全球每年新發肝癌病例約75萬人，每年約有70萬人死于肝癌，其中我國占半數以上［1-2］。肝癌患者的預后較差，未予治療的肝癌中位生存期僅不到半年［3-4］。肝切除術及肝移植是有效的治療手段，但是僅不到20%的患者能夠接受手術治療［5］。對于不能接受手術治療的患者而言，肝動脈灌注化療栓塞術(transarterial chemoembolization，TACE)是一種安全有效的治療方式［6-7］。臨床試驗及Meta分析均顯示TACE與最好的支持治療相比，能顯著提高患者的生存期［5，8-9］。雖然 TACE有很好的抗腫瘤療效，但是相對于保守治療而言，會導致更多的并發癥。肝功能損傷的發生率在22.4%～66.7%之間，是TACE術后最常見的并發癥之一［10-12］。雖然大多數患者的肝功能損傷是暫時的，然而，一些嚴重的肝功能損傷患者會出現黃疸、腹水，甚至肝性腦病，更嚴重的病例會發生急性肝功能衰竭，甚至死亡［10-11］。這些并發癥限制了TACE的廣泛應用。而現有的大多數已發表的文章更多地關注TACE對腫瘤患者生存期的影響，反而忽略了安全性問題［8，13］。因而我們有必要了解TACE手術相關的肝功能損傷，從而能夠更好地減輕手術對肝功能的損傷。

1 實驗室檢查

肝癌患者TACE術后導致肝功能損傷的主要實驗室檢查變化為:(1)血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和門冬氨酸氨基轉移酶(AST)在TACE術后1～3 d顯著升高，1周后開始下降，2～3周恢復到術前水平。ALT主要存在于肝細胞的胞漿中，肝內ALT的含量約為血液中的100倍，當有1%肝細胞壞死的時候，胞漿內釋放的酶可使血清ALT增加1倍，因此ALT被認為是肝細胞的特異性酶。如果ALT和AST同時升高，則提示肝細胞存在損傷，其增高程度大致與肝細胞的損傷嚴重程度成正比。(2)總膽紅素(TBIL)和直接膽紅素(DBIL)在24 h左右開始升高，10～14 d達到高峰值，在30 d左右時恢復到術前水平［12］。肝臟是膽紅素代謝和生成的主要器官。TACE能夠引起肝細胞的腫脹、壞死等，這些變化會引起肝內毛細血管和膽管的通透性增加，TBIL和DBIL易于從肝細胞和毛細膽管內流入到血液中。(3)血清堿性磷酸酶(AKP)、谷氨酰轉移酶(γ-GT)術后1～3 d輕度上升，18 d左右達最高水平，以后逐漸恢復，1個月后達治療前水平。Caturelli等［14］認為TACE引起的肝功能損害大多為暫時的，在Child-pugh A和B級，并且沒有門靜脈瘤栓的肝癌患者，TACE術后肝功能的損害一般可在2～3周內恢復至術前水平。Sacco等［15］的研究表明對于存在肝硬化的患者，在接受TACE治療后，AST、ALT同樣會升高，但是這些損傷也將會在TACE術后10 d左右恢復正常。TACE對肝功能的損害，部分是難以恢復的。Buijs等［10］研究顯示:肝癌患者經多次 TACE治療，初次介入治療后6個月、1年，ALT高于正常值5倍者分別占10%、18%，AST高于正常值5倍者分別占15%、18%，膽紅素高于正常值5倍者分別占10%、22%，白蛋白低于20 g·L-1者分別占10%、19%。

2 發生機制

肝臟的血液供應25% ～30%來自肝動脈，另70% ～75%來自門靜脈，肝動脈血含氧量較高，但由于血流較少，只能供給肝臟所需氧量的50%，門靜脈供氧50%［16］。肝動脈及門靜脈進入肝后反復分支，在肝小葉周圍形成小葉間動脈及小葉間靜脈，都終于肝血竇。當肝動脈血流受阻時，門靜脈血流可以代償性增加，能夠維持肝臟的正常功能。原發性肝癌腫瘤組織的血供有90%～95%由肝動脈提供，因此在TACE術后，一方面可以阻斷或減少腫瘤的主要供血，另一方面可以保證正常的肝臟組織不會受到嚴重影響。然而盡管如此，TACE仍不可避免地引起部分患者的肝功能異常，其機制如下:(1)化療藥物的作用。化療藥物的毒性大而選擇性差，大部分化療藥物進入腫瘤病灶內，但仍有一部分流入正常肝組織內，在殺傷腫瘤的同時，不可避免地損傷正常肝組織。(2)TACE術后肝組織缺血、缺氧。正常肝細胞的血供雖然主要來自門靜脈，但肝細胞代謝所需要的氧則一半來自肝動脈，碘化油沉積于無癌區的小動脈和毛細血管，引起肝組織的缺血、缺氧，導致肝功能受損［17］。而缺氧又使得肝組織產生大量的自由基，激活溶酶體系統，并且能夠導致肝細胞的ATP酶功能障礙，細胞膜出現溶解斷裂，對化學毒性耐受性降低，又將進一步損傷肝功能［6］。

3 危險因素

據文獻報道，肝癌TACE引起肝功能損害的可能相關因素有:門靜脈栓塞、乙肝、肝硬化、動脈-門靜脈瘺、多次介入造成的肝動脈閉塞等等［18］。Chung等［19］報告的20例TACE后不可逆肝功能惡化的患者中，12例有門脈主干或左右分支阻塞;肝功能Child B級11例，C級3例，在6例A級的病人中，5例有門脈主干阻塞，另1例使用了40 ml碘化油。Jeon等［20］報道:對377例患者共行632次TACE，有76例(12%)發生肝功能衰竭，并發現術前肝功能差及門靜脈癌栓是主要的危險因素。

3.1 門靜脈癌栓

TACE后引起肝功能惡化最常見、最主要的原因是門靜脈閉塞。其原因為肝動脈栓塞后，肝臟主要靠門靜脈供血。若合并門脈癌栓，則肝臟供血顯著減少，誘發肝功能損傷。肝癌患者門靜脈系統癌栓形成和侵犯發生率可高達30%［21］。當門脈主干癌栓形成時，無側支循環形成是動脈栓塞禁忌證;門脈左或右干癌栓不伴動靜脈瘺時，可行超選擇供血動脈內栓塞，不適于用明膠海綿顆粒、鋼圈等栓塞劑作主干栓塞，可采用較溫和的碘油化療藥物乳化劑栓塞。門脈二級分支癌栓可行常規栓塞。Luo等［22］研究發現，伴有門靜脈癌栓的患者行TACE及保守治療后的3、6、12及24個月的生存率分別為85.6%、56.4%、30.9%、9.2%和63.6%、28%、3.8%、0%。有門脈主干或左右支癌栓患者TACE后肝功能損傷特點為:(1)肝功能損害較重。有癌栓者TACE術后不但Child評分顯著升高，且部分患者肝功能分級有改變。(2)有癌栓患者肝功能損害后恢復較慢，術后3 d～2周肝功能損害最為明顯，雖然經過保護肝細胞治療4周后肝功能明顯恢復，但短時間內仍然難達到術前水平［23］。

3.2 乙肝

TACE后乙肝病毒在肝內的復制對肝功能的損害也應引起重視。在發展中國家，有60%的肝癌患者為HBV感染者［1］。伴有慢性乙型病毒性肝炎的肝癌患者接受全身化療后，乙肝病毒復制的概率為19% ～55%［24］。而TACE治療與全身化療相比得出的結論是一致的，乙型肝炎病毒的復制不僅影響腫瘤的治療，甚至可能直接導致肝衰竭［25-26］。Lao等［27］報道，對172例患有乙肝的肝癌患者行TACE治療，有14.5%的患者術后乙肝病毒發生復制，術后30～90 d復查肝功能，發現病毒發生復制組、病毒水平保持不變組及病毒水平下降組分別有12.1%、5.9%和4.7%的患者發生肝功能明顯異常。

3.3 肝硬化

PHC常常伴有肝硬化，發生率高達70% ～90%，基礎肝功能往往較差。肝功能的好壞與術后肝衰竭的發生率及療效密切相關，肝功能越差，術后肝衰竭的發生率越高，生存期越短。在Child A級和B級肝硬化的肝癌病人中，TACE后的肝功能損害加重可在4～6周內完全消失，如果是嚴重的肝功能儲備受損(Child C級)的病人可出現不可逆的肝功能惡化，甚至還會出現急性肝衰竭，并且TACE手術本身也可導致或加重肝硬化。Sacco等［15］報道，伴有肝硬化的肝癌患者在TACE術后5～7 d Child評分從5.62±1.12上升到6.11±1.57，術后4月又下降至5.81±0.73。ALT、凝血酶原時間和膽紅素水平在術后24 h明顯升高，5～7 d后逐漸下降至正常。

3.4 動脈-門靜脈瘺

合并動脈-門靜脈瘺的患者，栓塞劑易通過瘺口進入門靜脈，栓塞正常的肝組織，引起肝組織缺血、缺氧，使肝功能急劇損害。此外，彌漫性肝癌患者由于栓塞范圍較大，對肝功能損害更明顯，越近主干栓塞，受累肝臟范圍越大，肝功能損傷越大;反復多次進行TACE也會對肝臟造成不可逆的損害，引起進行性肝臟萎縮，有導致或加重肝硬化程度的作用，導致肝臟儲備功能的下降甚至出現急性肝功能衰竭［28］。Yau等［29］研究發現，70歲以下的患者TACE術后發生肝功能異常的概率明顯高于70歲以上的患者(21%vs 11%，P＜0.01)。

4 預后及預防

TACE術后大多數肝功能損害是可逆的。但如在肝功能儲備受損、肝癌合并門靜脈癌栓、彌漫性肝癌或合并肝硬化等情況下行TACE術，或者碘油用量過大時，極易出現肝功能衰竭甚至危及患者生命。肝功能對原發性肝癌患者介入治療預后有很大影響，肝功能正常者預后好［30］。因此在行TACE手術治療時，保護和改善肝臟功能顯得尤為重要，在行TACE前后應注意以下幾點:(1)把握好TACE的禁忌證。門靜脈主干癌栓且無側支循環形成者、肝臟腫塊體積占肝臟體積4/5以上者、肝功能B級合并嚴重黃疸者不宜行介入治療。對于重度肝功能損害以及Child-Pugh C級或門靜脈左右分支完全阻塞者應視為相對禁忌證。(2)盡量采取超選擇插管，應盡量將導管超選擇至供應腫瘤的肝葉或肝段動脈，使碘油能夠完全地充填在腫瘤病灶內，盡量減少對正常肝血管的栓塞。這樣在保證了TACE療效的同時，又最大限度地保護了正常肝臟，有利于提高肝癌患者的生存期。Matsui等［31］對100例伴有肝硬化的肝癌患者采用亞肝段動脈栓塞，術后1、4年局部復發率分別為18%、33%。這其中82例Child A級或B級的患者1、4年生存率分別為100%、67%，并且無一例肝功能衰竭。Golfieri等［32］研究發現:采用超選擇插管行TACE能更徹底地引起腫瘤的壞死(75.1%vs 52.8%，P ＜0.002)。Hsu等［33］報道，對于肝功能Child A級能手術的患者，超選擇性TACE與手術切除有相仿的1、3、5年生存率。(3)避免大劑量使用化療藥物。Lu等［11］根據TACE術中化療藥物的使用劑量分為小劑量與常規劑量兩組，發現兩組之間的累積生存率沒有顯著差異，但是常規劑量組更容易引起持久、嚴重的肝功能損害。(4)碘油量應適宜。碘化油進行肝動脈栓塞時，雖大部分會沉積于腫瘤組織內，但是少部分仍會進入到正常的肝組織。因此必須嚴格控制術中碘化油的注射速度及劑量，以避免不必要的肝功能損害和造成嚴重并發癥。(5)術前及術后給予積極有效的保肝治療。(6)重復治療間隔時間和聯合治療方法應恰當。當再次行介入治療時，應根據患者肝功能、AFP的情況以及碘油的存留狀況而定，這樣既可控制腫瘤的生長，又可有效保護患者的肝功能，提高患者生存質量，可以考慮聯合其他治療方式。門脈癌栓的PHC患者TACE后肝功能恢復需要較長時間，因此建議第2次TACE的間隔時間應延長。

5 總 結

關于TACE療效的文章國內外有大量報道，但是TACE術后肝功能損傷的報道并不多見，尤其缺乏相關的前瞻性隨機對照研究。為了能夠更好地減輕TACE對肝功能的損傷，需要我們掌握好適應證，盡量超選擇，控制碘油和化療藥物的用量，最好能夠進行前瞻性隨機對照研究證明哪些是減輕TACE術后肝功能影響的有效方法。此外還要求我們不斷地開拓新領域、新材料、新療法，為患者帶來更大的益處。

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