尼曼皮克病伴繼發性海藍組織細胞增生癥3例報道

黃永富

（揚州大學第四臨床醫學院＼南通瑞慈醫院檢驗科，江蘇南通226010）

尼曼皮克病（Niemann－Pick disease，NPD）又稱鞘磷脂沉積病，是一種少見的先天性糖脂代謝異常性疾病[1－4]。尼曼皮克病伴海藍組織細胞增多癥（Niemann－Pick disease with secondary sea－blue histiocytosis，NPD／SBH）則更少 見。NPD是一組罕見的鞘磷脂沉積癥，發病率為0.5／10萬至1／10萬，為常染色體隱性遺傳（AR），多見于猶太人，多數起病于2～3歲，大多長不到成人，早期死亡，主要表現有肝脾大，血象改變，由間質性肺病引起的呼吸功能不全及少數神經系統癥狀。其特點是全身單核巨噬細胞和神經系統有大量的含有神經鞘磷脂的泡沫細胞[1－4]。尼曼皮克細胞（Niemann－Pick call，NPC）可浸潤骨髓、肝脾、胃腸道、肺、腦、淋巴結等器官。原發性海藍組織細胞增生癥（primary SBH，pSBH）系AR疾病。由于神經鞘磷脂酶（sphigomyelinase，SM）活性降低或此酶系統代謝負荷過高，受累組織中神經鞘磷脂和神經糖脂積聚，經組織化學染色呈海藍色顆粒而得名。有研究認為，SBH可能是NPD的一種變異型[3]，為AR散發性疾病，在很多國家均有零星報道。其臨床特點為受累家庭多人發病。現將本院收治的3例NPD／SBH的臨床資料報道如下。

1 臨床資料

病例1：女，6歲，2歲時“發熱”，查肝功能發現轉氨酶一直升高，肝脾大，肝進行性增大。曾到多個醫院就診，肝脾大原因未明。就診前6個月，經常不明原因的反復腹痛。因嘔血、黑便急診入本院治療，2003年3月本院急診以“嘔血、肝脾大、左上腹包塊原因待查”收治入院。查體：面色晦暗，神志清晰，眼底無櫻桃紅斑（cherry erythema，CE），皮膚黏膜蒼白，無明顯黃染及淤點、淤斑。肝掌陽性，未見蜘蛛痣。肝肋下4 cm，脾肋下6 cm，墨菲征、肝區移動性濁音陰性。心肺正常。腹部平軟，但左上腹有一包塊，經胃腸減壓，低位灌腸數日后消失，可能是梗阻腸管。實驗室檢查WBC 5.7×109／L，RBC 3.69×1012／L，HBG 78 g／L，PLT 159×109／L，ESR 23 mm／h；糞便OB試驗 陽 性；TBil 28.2μmol／L，Bu 26.5μmol／L，Bc 1.7 μmol／L，ALT 186 U／L，AST 162 U／L，ALP 456 U／L，TG 2.86 mmol／L，TCh 8.61 mmol／L；AFP 12 ng／mL；輔助T細胞亞群：CD3 68%，CD4 25%，CD8 35%，B細胞26%，NK細 胞16%，CD4／CD8 0.714，細胞免疫功能下降。腹部B超：肝脾大，肝臟回聲密集，欠均勻，肝內有鈣化灶。胃鏡檢查：慢性淺表性胃炎伴胃竇部潰瘍，鉗取潰瘍組織病理活檢為胃黏膜慢性炎伴成團脂質沉積細胞浸潤，可見數量較少的SBH細胞。心電圖：竇性心律。X線胸片：兩肺廣泛網狀及點線狀陰影。手X線檢查：手指骨小梁吸收，骨皮質變薄，骨髓腔擴大，手指骨骨質疏松。肝穿刺活檢：肝細胞空泡變性，嗜酸性變性伴肝細胞小灶性壞死，匯管區慢性炎癥細胞浸潤，輕度肝纖維化（S2），未見成團組織細胞。骨髓細胞形態學檢查：有核細胞增生明顯活躍，粒、紅之比為2.2／1，粒系、紅系均增生，比例及形態無明顯異常。全片巨核細胞75個／1.5 cm×3.0 cm，以顆粒型和產板型為主，血小板成簇分布。全片NPC細胞146個，SBH細胞42個／1.5 cm×3.0 cm。NPC細胞：糖原PAS（＋），蘇丹黑B（SBB）（－）；SBH細胞：PAS（＋），SBB（＋），α－NAE（＋＋），ALP（＋）。診斷B型NPD／SBH，肺部、胃腸、肝脾浸潤可能。給予對癥治療和支持治療，病情穩定。

病例2：男，17歲，自幼發現不明原因脾大，多處就醫未明病因。2003年9月出現逐漸加重的腹脹不適。查體：T 36.5℃，P 74次／分，R 18次／分，心率：74次／分，BP 120／70 mm Hg。神志清，精神可，發育正常，營養中等。脾臟切片病理檢查顯示：脾臟脂質沉積性疾病。心電圖：竇性心率。實驗室檢查：（1）血常規，WBC 6.04×109／L，RBC 5.94×109／L，HBG 167 g／L，HCT 47.1%，PLT 110×109／L，ESR 30 mm／h。（2）凝血功能，凝血酶原時間12.30 s，PT－INR 1.02，活化部分凝血活酶時間45.9 s，纖維蛋白原1.92 g／L，凝血酶時間17.2 s。（3）PCR－串連質譜分析，有B－ASM基因突變。（4）外周血細胞形態學，WBC計數分類正常，淋巴細胞、單核細胞內可見空泡；成熟紅細胞大小形態正常；血小板形態數目正常。（5）骨髓細胞形態學，骨髓增生活躍，粒、紅比例稍低，G／E＝1.09。粒系占43.0%，各階段比例基本正常。紅系增生明顯活躍，占34.5%，中、晚幼紅細胞比例偏高（分別為15.5%和17.0%）。巨核系增生正常，全片31／1.5 cm×2.0 cm，以產板型巨核細胞為主。易見NPC細胞，135個／全片左右。可見到形態欠典型的SBH細胞，25個／全片。（6）骨髓細胞組織化學，NPC細胞的酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）染色弱陽性；PAS染色空泡壁弱陽性；SBB及油紅O染色陽性。海藍細胞SBB、油紅O染色、PAS反應及ACP染色均陽性。（7）透射電鏡下NPC的超微結構顯示胞漿含許多顆粒狀脂質包涵體，0.5～5 μm，呈板層狀，有助于本病的診斷。診斷：B型NPD／SBH。給予口服抗氧化劑如維生素C、E、丁羥基二苯乙烯治療，病情穩定。

病例3：女，10歲，就診前5年以來出現智力落后，說話緩慢，言語不清。就診前1年，患兒走路不穩，活動后易感疲勞，無頭痛、嘔吐及抽搐，無復視及視物不清。父母非近親婚配。患兒外祖母曾患精神分裂癥，68歲時自殺死亡。祖父曾因貧血、血小板減少及脾大而行脾切除術，但診斷不明。2個姑奶奶均智力低下，走路不穩；其叔叔平素說話緩慢，但智力正常。上述4人均健在。體檢：問答切題，言語緩慢，構音不清，走路不穩，呈輕度慌張步態。雙眼球內收、外展均正常，上下視活動受限，雙眼有水平眼震。肝脾肋下3 cm。四肢肌力正常，肌張力略高。雙膝腱反射較亢進。雙側巴賓斯基征陰性，踝陣攣陽性。指鼻試驗及跟膝脛試驗欠穩準，輪替動作欠協調。皮膚黏膜蒼白、輕度黃染但無淤點。實驗室檢查：WBC 4.89×109／L、RBC 3.79×1012／L、HBG 69 g／L、PLT 112×109／L、ESR 48 mm／h，血脂4項及銅藍蛋白正常。眼底正常，KF環陰性。TBil 48.2μmol／L，Bu 42.5μmol／L，Bc 5.7μmol／L，AST 82 U／L，ALT 68 U／L，A／G比值為1.68。血乳酸、丙酮酸耐量試驗異常。腦脊液蛋白0.469 g／L，細胞數、糖及氯化物正常，麻疹及風疹病毒抗體陰性，IgG指數0.81（正常值＜0.70），未見寡克隆區帶。腦電圖、肌電圖及神經傳導速度均未見異常。腹部B超示肝臟腫大，回聲粗，膽囊壁毛糙，脾臟增大增厚，邊緣鈍，切跡明顯，實質回聲均勻，脾靜脈不擴張。應用C－WISC測言語、操作和全量表智商分別為58、45、44分。骨髓細胞形態學檢查發現，有核細胞增生明顯活躍，粒系、巨核系增生正常，紅系增生明顯活躍，粒、紅比之1.18∶1，片尾見大量NPC細胞和少量SBH細胞，未見其他異常細胞。肌肉病理學（光鏡、電鏡、組織學及酶組織化學）檢查結果正常。染色體核型為46，XY。患兒祖父和2個姑奶奶的骨髓細胞形態學均未見NPC和SBH細胞。該患者診斷為C型NPD／SBH。給予抗氧化劑二甲基亞砜和神經營養藥物治療，療效不明顯，3年后死亡。

2 討 論

繼發性SBH常繼發于特發性血小板減少性紫癜、慢性粒細胞白血病、急性髓細胞性白血病、慢性肉芽腫病、結節病、系統性紅斑狼瘡、高脂蛋白血病、Gaucher病、NPD、地中海貧血、鐮刀形貧血、真性紅細胞增多癥、脂蛋白血癥、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、惡性組織細胞增多癥、惡性淋巴瘤、肝硬化、甲亢、脾亢、WBC減少癥、高嗜酸細胞綜合征、過敏性紫癜、化膿性脊柱炎、巨幼紅細胞性貧血、缺鐵性貧血、溶血性貧血、再生障礙性貧血、類風濕關節炎等，以及接受鎮定劑、抗風濕、抗白血病和Anorexic等藥物治療后，患者骨髓中也都出現SBH細胞。本研究3例患者中例3有明顯的家族史。由于SM缺乏致神經鞘磷脂代謝障礙，使脂與輔酶的作用失調，引起類脂質在體內過多沉積，在網狀內皮系統中，出現肝、脾大，中樞神經系統退行性變。神經鞘磷脂是由N－酰基硝氨醇與1個分子的磷酸膽堿在C1部位連接而成。神經鞘磷脂來源于各種細胞膜和紅細胞基質等，在細胞代謝衰老過程中被巨噬細胞吞噬后，經SM將其水解成N－酰基鞘氨醇和磷酸膽堿，正常肝臟中此酶活力最高，脾、腎、腦和小腸降低至50%以下[2－4]。成人發病，智力正常，可見不同程度肝、脾大，眼底有CE，但無神經系統癥狀，可長期生存。

NPD的并發癥有肝、脾、淋巴結腫大，慢性肺疾病，肺源性心臟病，驚厥，生長發育遲緩，可導致肝硬化，肝功能衰竭，發生門靜脈高壓及腹水，發展為脾功能亢進，全血細胞減少，進行性共濟失調，張力障礙及癡呆，伴有反復肺部感染，青春期可發生精神障礙[3－5]。

NPD的診斷依據主要有肝、脾大，有或無神經系統損害或眼底CE，外周血淋巴細胞和單核細胞胞質有空泡，BM可找到泡沫細胞，X線肺部呈粟粒樣或網狀浸潤，SM活性降低，尿神經鞘磷脂排泄量增加及肝、脾或淋巴結活檢泡沫細胞浸潤。但需與Gaucher病嬰兒型、Wolman病、Landing病、Hurler病、組織細胞X病、Wilson病、Baten病、Tay－Sachs病、脫髓鞘疾病、線粒體腦肌病及神經系統慢性病毒感染等相鑒別[1－5]。

本病應預后不良，本文3例患者中例1、2隨訪7年仍然存活，例3明確診斷后3年死亡。

本病避免近親婚配，做好遺傳性疾病的咨詢工作。測定皮膚成纖維細胞酶活性可以檢出A和B型的半合子，培養羊水細胞酶活性檢測可供做A、B型的產前診斷。

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