老年2型糖尿病發(fā)病機制與診治的新進展

盧維晟 潘志紅

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 上海 200092）

中國是一個已經(jīng)逐漸步入人口老齡化的國家，老年慢性疾病的防治不僅關(guān)系到老年人的健康狀態(tài)，也會直接影響國家的整體發(fā)展。高血壓、糖尿病和血脂紊亂是導致冠心病和卒中的主要危險因素，也是我國老年人最常見的慢性疾病，而老年人糖尿病以2型為主。本文主要探討總結(jié)老年患者2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)、流行病學特征、血糖控制目標以及診治進展。

1 病理生理學機制演變

2型糖尿病（T2DM）的病理生理機制最初為肝糖生成增加、肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗、胰島β細胞功能受損。而近期研究有新的觀點，認為除了這3個方面外，還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程[1]。DeFronzo教授所參與的研究顯示：不協(xié)調(diào)因素主要包括：①脂代謝紊亂 即脂肪組織存在胰島素抵抗，使脂肪細胞的脂解作用增強，游離脂肪酸（FFA）釋放入血增多，F(xiàn)FA增加在2型糖尿病的發(fā)病機制中居于核心地位，它能夠引起β細胞胰島素分泌缺陷，增加肝糖輸出，減少肌肉組織對葡萄糖的攝取。②腸促胰素（GLP-1）作用減弱 特別是糖耐量異常（IGT）及T2DM患者餐后，GLP-1分泌減少，糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高，使得GLP-1類似物應運而生[2]。③胰島α細胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高，會導致基礎(chǔ)肝糖輸出增加，腎小管對葡萄糖的重吸收增加，腎小管對葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)有關(guān)，而2型糖尿病患者的SGLT2增加，葡萄糖重吸收增加。④中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙 由于下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用，下丘腦對血糖的調(diào)控紊亂最終導致T2DM。研究顯示，與身材較瘦的人比較，肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱，并且達到最大抑制的時間明顯延遲。 DeFronzo教授認為這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素都參與了糖尿病生理病理的復雜過程，通過進一步了解2型糖尿病病理生理的機制，可為臨床用藥帶來新的依據(jù)。

2 老年糖尿病流行病學特征

老年糖尿病流行病學特征是發(fā)病率高、患病率高。報告顯示，≥60歲的老年人群中糖尿病檢出率高達20.4%，遠高于40～59歲（11.5%）和20～39歲（3.2%）[3]。在新發(fā)的糖尿病人群中，按年齡分層比較，仍是高齡組發(fā)病比例高，并有隨年齡增長而升高的趨勢[4]。老年糖尿病患者約占糖尿病總?cè)藬?shù)的55.0%以上[5]。除糖尿病所致大血管和/或微血管病變對組織臟器的損傷外，幾乎95.0%以上的2型糖尿病會合并其他代謝異常以及與心腦血管危險因素相關(guān)的疾病[6]， 其中，以高血壓、血脂紊亂最為多見。由此導致需要同時服用多種藥物，而藥物的不良反應也易產(chǎn)生多臟器功能損害。在中國，老年糖尿病患者治療水平差異度大，不同醫(yī)療水平可導致優(yōu)化保健患者群體糖尿病的控制水平（50.6%的患者糖化血紅蛋白＜6.5%）遠高于同城市的社區(qū)患者群（24.6%的患者糖化血紅蛋白＜6.5%）[7,8]。已有研究顯示，糖尿病患者藥物治療依從性良好者僅占29.0%，與糖尿病知識認知程度差、年齡大、藥物治療方案復雜（服藥種類、次數(shù)多）、經(jīng)濟收入低有關(guān)[9]。糖尿病及相關(guān)多代謝異常疾病大都具有緩慢發(fā)病、伴隨終身、可治而不愈的性質(zhì)，也常伴有遺傳背景。由于每個糖尿病患者所處的疾病狀態(tài)、伴存的其他病癥、治療的需求、自我管理的能力和條件相差很大，個性化的選擇治療目標非常必要。選擇之前，應該對患者的糖調(diào)節(jié)水平（胰島β細胞功能）及伴發(fā)疾病、臟器功能作整體評估。然而，受醫(yī)生專業(yè)化水平等因素的影響，即使在專科門診，也僅有50.0%的患者能得到整體評估[6]。治療糖尿病不僅僅是控制血糖，亦應控制所伴存的全部影響心腦血管病變的危險因素。此理念不僅要告訴患者，更重要的是需要醫(yī)生去協(xié)助落實。早檢查、早診斷、早治療對患者改善預后有決定性的意義。無論診斷糖尿病在哪個年齡段，越早期自身糖調(diào)節(jié)水平越好，血糖控制越容易，可不用胰島素或胰島素促分泌劑治療發(fā)生低血糖的風險也不大。要避免延遲開始治療的時間，讓患者失去及時保護胰島β細胞功能的機會。

3 老年糖尿病患者血糖控制目標

多數(shù)指南并未單獨設定老年糖尿病患者（＞65歲）的血糖控制目標，這是因為老年患者的身體健康狀況、臟器功能、認知功能以及預期壽命差異較大，不能一概而論；同時也缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學證據(jù)指導制定個體化治療目標。但國內(nèi)專家的共識認為應該就此特殊人群制定血糖控制目標，參考國外文獻，建議血糖控制目標為：若患者臟器功能和認知能力良好、預期生存期＞15年，應嚴格控制HbAlc＜7.0%[10,11]；若患者合并其他疾病、預期生存期5～15年，可適當放寬HbAlc＜8.0%[10,11]；若患者既往有嚴重低血糖史、合并其他嚴重疾病、預計生存期＜5年，美國退伍軍人事務局推薦控制目標可放寬到HbAlc＜9.0%[10,12,13]。HbAlc較高者應避免發(fā)生高血糖癥狀、急性代謝紊亂和感染。對老年尤其高齡（＞80歲）患者的血糖控制目標總體放寬主要原因是，老年人的神經(jīng)反應比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖，甚至低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間則往往因錯過搶救時機導致嚴重腦損傷甚至死亡。而且老年人多伴有心腦血管動脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中。即使是輕微的低血糖也可能導致患者摔傷、骨折等意外傷害的機會增加。老年患者的預期壽命也很重要，嚴格的強化治療會使生活質(zhì)量下降、心理壓力明顯增大，如果預期生存期＜5年，則獲益/風險比明顯下降[10,11]。因此，對老年糖尿病患者的血糖控制目標放寬程度應因人而異，治療措施應簡單易行，控制高血糖藥物選擇還需充分考慮患者臟器功能的減退程度。對已有冠心病或冠心病高危因素的患者，推薦HbAlc≤7.5%，因為他們發(fā)生或再次發(fā)生冠脈事件的風險會明顯增加，低血糖風險較高，目前還沒有足夠的證據(jù)證明HbAlc控制在7.0%以下對大血管的益處。大規(guī)模隨機對照試驗，如ACCORD、VADT和ADVANCE的結(jié)果表明，強化降糖5年內(nèi)并未發(fā)生大血管受益，ACCORD甚至顯示了總死亡風險反而有所增加[14,15]。分析ACCORD的研究資料發(fā)現(xiàn)對病情較重的入組患者（平均年齡62歲，病程10年，伴冠心病者占35.0%）進行強化降糖，可能是主要原因之一[14]。對這些年齡大、病程長、并發(fā)癥和伴發(fā)疾病多的患者嚴格控制血糖，若發(fā)生低血糖可能誘發(fā)冠脈事件，增加患者的死亡風險。ACCORD中3或4種降糖藥物同時應用力求快速達到控制目標（HbAlc＜6.0%），明顯增加了低血糖的發(fā)生率和總死亡率。ADVANCE和ACCORD不同，其血糖控制力求平穩(wěn)，低血糖發(fā)生率較低，效果也更好，至少沒有增加冠脈事件和死亡率。另外，雖然對病情較輕的患者進行早期強化降糖治療大血管受益較多，但即使是新診斷的糖尿病人群，能夠觀察到降糖對大血管的保護作用也需要10年以上[16,17]。對伴冠心病或冠脈事件極高危患者的血糖控制目標要適當放寬，治療過程中要避免血糖下降速度過快和發(fā)生低血糖；并且這類患者多同時服用其他干預冠心病危險因素的藥物，應慎重選擇降糖藥物，注意藥物的禁忌證和藥物間的互相作用。

4 降糖治療方案的選擇

4.1 基礎(chǔ)治療

老年糖尿病患者生活方式的管理非常重要，糖尿病教育仍是整體治療的基礎(chǔ)，社會因素也是決定血糖控制目標的重要問題。調(diào)查表明，醫(yī)療保障較差的患者，治療的依從性、血糖的自我管理能力和血糖的控制水平明顯下降。但是，該人群的總花銷并不比平均水平低，這主要是因為忽視糖尿病的治療導致血糖過低或過高，引起相關(guān)疾病發(fā)生而入院診治。在我國，很多老年糖尿病患者由于經(jīng)濟、教育及醫(yī)療條件等原因，對糖尿病的危險性認識不夠、治療依從性差，這類患者的血糖控制目標應依據(jù)患者的病情綜合進行考慮，適當放寬，盡量避免因嚴重的低血糖或高血糖發(fā)生，加重患者的病情和經(jīng)濟負擔。總之，老年糖尿病患者的血糖控制目標要因人而異，制定個體化的降糖策略，達到安全平穩(wěn)的降糖目標。同時必須強調(diào)血糖以外的冠心病危險因素如血壓、血脂、體重以及凝血功能等干預。戒煙及生活方式干預對預防、延緩或減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生同樣重要[18]。

4.2 降糖藥的選擇和基于糖尿病病理生理基礎(chǔ)的多種藥物聯(lián)合治療

二甲雙胍、糖苷酶抑制劑和二肽酶抑制劑均是老年糖尿病降糖治療的首選藥物，無年齡限制。以往有學者提出的“二甲雙胍有腎損害”是沒有循證醫(yī)學證據(jù)的。腎臟清除二甲雙胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍[19]，除非腎功能嚴重受損，否則二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不會受到很大影響。國內(nèi)一回顧性研究分析了243例老年患者（平均年齡79歲）應用二甲雙胍的治療情況[20]，二甲雙胍用藥時間為3個月～21年，98.0%的患者每日用藥劑量在750～1 500 mg。未見因單用二甲雙胍引起腎功能損害和乳酸中毒的病例。二甲雙胍和糖苷酶抑制劑的不良反應主要是胃腸道反應，多數(shù)老年患者可以耐受，提倡逐漸增加劑量的用藥方法（2～3 d增加1個劑量）。近期有報道對飲食干預控制不佳的傾倒綜合征患者采用糖苷酶抑制劑治療有效[21]，初始劑量為25 mg/次頓服，逐漸增加至常用劑量，餐后血糖平穩(wěn)。臨床已有服用糖苷酶抑制劑誘發(fā)急性胰腺炎發(fā)作的病例報道，對有胰腺炎病史者，須慎用糖苷酶抑制劑。二肽酶抑制劑（磷酸西格列汀）是新近上市的降糖藥，現(xiàn)有的臨床觀察未見到該藥明顯的不良反應，其安全性好，在老年患者或聯(lián)合二甲雙胍和格列酮類藥物治療的相關(guān)研究中也顯示了有效性和良好的安全性[22-24]。這些藥物的降血糖力度不如胰島素促泌劑，但其特點是幾乎不會引起低血糖。雖然不少老年糖尿病患者在服用格列酮類降血糖藥時獲益匪淺，但因其潛在的對心功能的影響，安全性總是受到質(zhì)疑，故不作為老年糖尿病患者的常規(guī)用藥。隨著糖尿病的進展，需要增加胰島素促分泌藥物，包括磺脲類和格列奈類藥物。老年人首選控釋（如格列吡嗪控釋片）和緩釋劑型（如格列奇特緩釋片）更安全，存在的問題是要注意防止低血糖的發(fā)生，注意用藥劑量由小到大、教會患者注意調(diào)整飲食量、運動量和藥量三者的平衡。

老年患者T2DM以胰島素抵抗及β細胞功能缺陷為特征，其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病，最終導致多種并發(fā)癥。β細胞功能在病程中逐漸衰退，但初始衰退遠早于預期。有研究發(fā)現(xiàn)，處于IGT階段的患者，β細胞功能喪失已高達80.0%。UKPDS研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有治療（包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療）未能改變T2DM的自然病程。2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的ADOPT研究顯示，羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計失敗率分別為15.0%、21.0%和34.0%。現(xiàn)行T2DM治療策略對血糖控制的總體效果不甚理想，分析老年人T2DM血糖控制不理想的原因有：現(xiàn)行方案保守，遵循“階梯式”原則，血糖長期控制不佳，當患者不得不使用胰島素治療時，β細胞功能已嚴重衰退，未實現(xiàn)個體化治療，缺乏可阻斷β細胞功能衰竭的新藥；將胰島素治療作為最終手段，忽視早期胰島素治療可使患者盡快達到良好的血糖控制、消除葡萄糖毒性的作用，部分恢復早時相胰島素分泌，保護胰島β細胞功能，并延緩并發(fā)癥的發(fā)生。基于T2DM的生理病理， DeFronzo教授認為，必須在T2DM自然病程早期給予干預，阻止β細胞功能衰竭。T2DM治療新模式是基于病理生理機制的治療模式：生活方式干預+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物。二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護β細胞功能[25]，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠避免飲食導致的體重過度增加，二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不必擔心發(fā)生低血糖等不良反應，三藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望使HbA1c<6.0%。

4.3 胰島素治療

老年糖尿病患者是胰島素治療的主要人群[26]，適時、較早開始啟用胰島素治療的理念也適用于老年糖尿病患者，但胰島素治療療效未必最佳，且胰島素治療發(fā)生低血糖的風險亦最大。針對患者的血糖變化情況先進行生活方式的調(diào)整和口服降糖藥，不能達到良好血糖控制者可輔助應用或改用胰島素治療。自身胰島素尚有一定分泌能力者和肥胖者不宜早用胰島素。此類患者往往對外來胰島素不敏感，需要較大的胰島素用量控制血糖，人為的模擬了高胰島素狀態(tài)，由此引起的血管損傷可在一定程度上抵消控制血糖對血管的保護作用。經(jīng)含有胰島素促分泌劑的口服降血糖藥物治療后空腹血糖仍＞7.0 mmol/L、HbA1c高于7.5%，是開始胰島素治療的信號。有條件者先選用長效胰島素較為簡便和安全（低血糖發(fā)生少），可在減少一定量的胰島素促分泌劑或維持原有口服降糖藥的基礎(chǔ)上增加一次晚睡前或晨起后長效胰島素的皮下注射。這種模式可將空腹血糖控制在5.0～6.0 mmol/L之間，也很少會出現(xiàn)低血糖。但長效胰島素用量不大就能很好的控制空腹血糖，而餐后血糖需多種口服降糖藥仍難以控制者，應改用每日2次或3次皮下注射預混胰島素制劑。需要強調(diào)的是，一旦采用有發(fā)生低血糖風險的降糖治療模式，一定要加強血糖的自我監(jiān)測，對高齡伴有智能和體能障礙的老年患者，需要加強生活護理，控制高血糖的同時避免嚴重低血糖的發(fā)生。缺少呵護的寡居老人，空腹血糖控制在7.0～9.0 mmol/L即可。

以往除少數(shù)老年1型糖尿病外，老年2型糖尿病患者強化胰島素治療主要針對新診斷糖尿病伴高血糖的患者、因其他治療需要短期嚴格控制血糖的患者或接受糖皮質(zhì)激素治療過程中的患者。但最近有研究認為2型糖尿病患者為了保留β細胞功能，要及早進行強化治療[27]。就職于德克薩斯大學西北醫(yī)學中心內(nèi)分泌、糖尿病和代謝分部的Harrison等[28]一項隨機臨床試驗結(jié)果于2012年6月28日在線發(fā)表在Diabetes Care雜志上。他們的研究提示，在糖尿病患者中應及早進行強化治療。對于2型糖尿病患者來說，進行包括兩個階段的早期強化治療（第一階段為為期3個月的胰島素治療；第二階段為胰島素加二甲雙胍治療或三聯(lián)口服治療），可維持其β細胞功能最少3.5年。這項研究共持續(xù)了42星期，其間每3個月對患者進行一次隨訪。研究者對β細胞功能進行了檢測，并在分析時對腸道內(nèi)腸降血糖素帶來的交互作用予以考慮。在治療開始時，對C肽曲線下面積或C肽與葡萄糖比值的曲線下面積進行了測定，發(fā)現(xiàn)差異并無統(tǒng)計學意義。但主要觀察終點（C反應肽的曲線下面積）存在很大的變異。作者們在討論時部分解釋道，他們不能區(qū)分到底是在初試時期使用基于胰島素的治療方案，還是隨機化分組后的治療方案導致了β細胞的維持。雖然未來的研究可以探明此事，但當前這項研究中最令人矚目的卻是其積極的強化治療方法。研究者從他們研究的結(jié)果中總結(jié)道，糖尿病患者不應當采用與飲食和/或逐步升級藥物的單一療法。取而代之的是，應該在早期階段就接受強化胰島素療法以使β細胞恢復達到最大化。在這之后可以接著使用基于胰島素的治療方案，或在不良反應方面無顯著性差異的多種口服降糖制劑進行治療。

4.4 心血管危險因素的綜合控制

老年人群中高血壓和血脂紊亂的患者人數(shù)是糖尿病的2～3倍，在多個心血管危險因素中， 高血壓是比糖尿病危害更大、總體控制更差的危險因素。早期無癥狀、患者對危害不知曉、衛(wèi)生宣教不到位，是導致治療起始過晚、控制達標率低、心腦血管事件發(fā)生率高的主要原因。老年糖尿病治療中必須關(guān)注高血壓和血脂紊亂的同步治療，早期控制體重、腹圍的增長常能得到事半功倍的效果。老年人體重不宜過低，體質(zhì)量指數(shù)維持在25 kg/m2左右為好。

4.5 2型糖尿病可在減肥手術(shù)后逆轉(zhuǎn)

研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可在減肥手術(shù)后逆轉(zhuǎn)[29]，尤其是病程不足10年的2型糖尿病患者。相對于常見減肥手術(shù)—胃分流術(shù)而言，胃切除術(shù)并非很極端的減肥手術(shù)，該手術(shù)通過腹腔鏡手術(shù)和胃部縫折減少胃內(nèi)容量。此舉可治愈或大大改善肥胖型患者的2型糖尿病，非肥胖型的2型糖尿病患者也適用。在接受手術(shù)的患者中糖尿病病癥消失，而且部分患者原有高血壓病癥的，術(shù)后高血壓病癥也隨之消失。胃腸的減肥手術(shù)可能有效治愈糖尿病及其他代謝異常疾病（如高血壓）[30]，該治療方案在國外人群，甚至是老年人群中有應用，但在國內(nèi)尚未得到循證醫(yī)學證據(jù)顯示其收益—弊病的評估。

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