年齡相關性黃斑變性的研究進展

丁琦

（上海眼病防治中心 上海 200041）

黃斑是視網膜里一個非常重要的區域，是維持形覺、色覺及立體視覺等中心視力最重要的部位，也是人類視覺最敏銳的部位，一旦該區域受損或發生病變，常常出現視力下降、眼前黑影或視物變形，視力將受到嚴重的損害。年齡相關性黃斑病變(age--related macular degeneration，AMD)，又稱為老年性黃斑變性(senile macular degeneration，SMD)。患者多見于50歲以上，是發達國家老年人主要致盲原因之一[1]。隨著我國人口老齡化，老年性黃斑變性患者也日趨增多[2]。AMD的發病原因和發病機制尚不清楚，據大量流行病學調查資料、臨床病例分析、以及各種動物實驗研究表明，引起AMD的因素可能有：年齡、遺傳因素、環境因素、視網膜慢性光損害、糖尿病、吸煙、先天性缺陷、飲食習慣、營養失調、飲酒等[3]，其中認為視網膜長期慢性光損害可能是引起黃斑區視網膜色素上皮及光感受器發生變性的重要基礎。

1 發病因素

1.1 年齡因素

隨著年齡的增加，人眼視網膜光感受器層細胞數目呈下降的趨勢，視網膜抗氧化防御功能也會不斷下降，具體表現在：黑色素不斷減少，而脂褐素的數量卻不斷增加。脂褐質由視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細胞生理性吞噬視網膜感光細胞部分外節段后所殘留的部分形成，與PRE的吞噬能力下降有關。隨著年齡增長脂褐質在RPE細胞中的不斷沉積，會引起脂質過氧化反應、蛋白質氧化、溶酶體破壞等一系列反應。在AMD眼中，抗PRE細胞氧化損傷的黑色素數量不斷下降，且引起氧化損傷的脂褐素不斷增多，使得RPE細胞的合成分泌功能發生障礙，最終影響視網膜正常生理功能的發揮[4]。

1.2 遺傳因素

調查發現，大約1/4的AMD是由遺傳因素決定的，AMD患者的一級親屬患AMD的風險較正常對照組有所增加，患病年齡提前，因此提示，AMD的發生可能與多種遺傳因素密切相關[5]。

1.3 視網膜慢性光損害

光線的照射也會導致視網膜PRE細胞和光感受細胞的損傷 。它們損傷的程度與光線輻射的強度、持續時間等有關。光輻射損傷包括紫外線、可見光和紅外線輻射。超過750 nm或低于400 nm的部分光線或被角膜吸收，或進人眼內而不被眼組織吸收，僅部分波長小于400 nm的紫外線能到達視網膜。視網膜受到光線損傷的過程中，損傷大量光感受器細胞的同時也增加了PRE細胞吞噬的負擔，從而導致RPE細胞功能的進一步減退，脂褐質的產生進一步增加[6]。

1.4 葉黃素及玉米黃素

研究發現從黃斑中心凹到視網膜周邊部，葉黃素和玉米黃素濃度之比與視桿細胞和視錐細胞數量之比的變化相吻合，表明葉黃素和玉米黃素濃度可能分別反映視桿細胞和視錐細胞數量, 因而將葉黃素和玉米黃素統稱為黃斑色素。葉黃素和玉米黃素屬于含氧的類胡蘿卜素，前者廣泛存在于蔬菜、水果中，而后者只存在于一小部分深綠色蔬菜、玉米和雞蛋黃中，二者均需從體外攝入，人體自身不能合成[7]。

黃斑色素光譜吸收率430～490 nm，能專一地吸收接近紫外線的藍光，目前認為它們是抵抗光暴露引起視網膜氧化損傷的最有效成分，葉黃素和玉米黃素在阻擋入射黃斑凹40%藍光的同時還能抑制自由基的生成。

1.5 糖尿病與AMD

調查顯示，有糖尿病病史的患者黃斑變性的發病率是無糖尿病病史的2.5倍。糖尿病患者的高血糖狀態使得黃斑及其周圍視網膜血流速度降低, 進一步引起黃斑區部分微血管阻塞，黃斑區及其周圍區域的缺血可以引起神經節細胞的死亡, 最終導致光感受器功能降低。在視網膜，尤其是黃斑區，其高代謝、高需氧的特性使其在受到氧化損傷時, 易激活局部細胞反應, 釋放出血管生成因子, 加速AMD進程并刺激脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的生成[8]。

1.6 吸煙因素

研究表明，吸煙是發生AMD重要的危險因素。與不吸煙者相比，吸煙者發生干性和濕性AMD的相對危險度是2.54和4.55，與曾有吸煙史者相比為1.29 。吸煙會降低黃斑色素的濃度、降低脈絡膜血流、降低血中抗氧化劑水平及引起RPE細胞功能下降等[9]。

2 發病機制

人的一生中, RPE擔負著為視網膜外層組織提供營養維持新陳代謝的重要功能，RPE細胞能夠生理性吞噬視網膜感光細胞外節盤膜并通過細胞內線粒體、溶酶體、內質網等細胞器消化、再回收外節盤膜的有用物質，不能消化殘余的代謝產物脂褐質存積在細胞內。隨著年齡的增長，RPE細胞功能減退，越來越多脂褐質堆積，不斷從RPE細胞內向底部排出并存積在RPE和Bruch膜之間，形成大量玻璃膜疣，導致黃斑和后極部網膜的萎縮。亦可進一步引起Bruch膜內膠原層增厚，彈力纖維斷裂，CNV長入[10]。

3 臨床表現及分型

3.1 臨床表現

主要癥狀：中心視力下降，視野中心有黑影遮擋，雙眼視物時可能不會察覺這樣的問題，但在單眼視物時，視野中出現黑影，多伴有視物變形等改變。有的患者會出現對比度下降，眼前是灰蒙蒙的難以辨別的圖像。

3.2 分型

臨床上通常將AMD分為兩型：萎縮性或稱干性AMD,以及滲出性或稱濕性AMD[10]。

萎縮性：主要為脈絡膜毛細血管萎縮。玻璃膜疣增厚和RPE萎縮等引起黃斑區萎縮性改變, 視力緩慢進行性下降, 它分為早、晚兩期。早期黃斑區色素脫失, 中心反射不清或消失，多為散在玻璃膜疣，眼底血管熒光造影(fundus fluorescein angiography, FFA)可透見脈絡膜熒光; 晚期病變加重, 可有金箔樣外觀、地圖狀色素上皮萎縮、囊樣變性或板層裂孔, 眼FFA晚期由于脈絡膜毛細血管萎縮而呈弱熒光。

滲出性：主要為玻璃膜疣的破壞，來源于脈絡膜的新生血管侵入視網膜下形成視網膜下新生血管性黃斑病變，因而CNV是濕性AMD的一個顯著特征，它易引起滲出、出血，最終形成機化瘢痕，從而導致相應區域視網膜功能的完全喪失，最終視覺損傷甚至致盲。臨床上分為三期。早期（滲出前期）中心視力明顯下降，Amsler方格表陽性，黃斑區色素脫失，中心反射不清或消失，玻璃膜疣有融合，FFA早期顯示高熒光，其增強、減弱、消退與背景熒光同步；中期（滲出期）視力急劇下降，黃斑區出現漿液性或（和）出血性盤狀脫離，常有網膜下出血及玻璃體出血，FFA可見熒光滲漏或（和）熒光遮蔽；晚期（結瘢期）中心視力進一步下降，瘢痕形成，在斑塊表面及邊緣可見出血斑及色素斑，FFA可見CNV，有逐漸擴大的大片高熒光。

滲出型AMD是引起視力喪失的最主要原因，與萎縮性AMD相比，滲出型AMD發展的更為迅速，盡管其僅占10%左右，但因此導致的視力下降卻占90%[11]。

4 治療方法

萎縮型AMD大約占85%，目前，由于病因不明確尚無有效治療方法。多數醫師給予患者抗氧化劑和擴血管藥物，但效果并不肯定。萎縮型AMD病變緩慢，但有部分患者具有發展為更為嚴重的滲出型AMD的可能性。近年來，人們對滲出型AMD治療方案做了大量臨床和實驗研究，以下主要是圍繞如何抑制和消退CNV而進行。

4.1 激光光凝治療

激光光凝主要采用氬激光或氪激光發出高能量激光束所產生的熱能，對CNV進行光凝，使新生血管發生凝固性壞死而封閉，激光治療應在眼底FFA和吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiographic, ICGA)圖像的指導下操作。激光對CNV進行光凝的同時也會破壞正常的視網膜組織，因而適合病變不在黃斑中心凹且邊界清晰的病灶，對于隱匿性CNV、較大CNV、伴有PRE脫離的患者禁用，若激光打到黃斑中心凹，就會出現不可逆的視力損傷。激光光凝是為了封閉已經存在的新生血管，但很難破壞活動性很強的新生血管，也不能阻止新的新生血管的形成，僅僅是一種對癥治療。同時，激光稍過量，可以使CNV增生，同時對附近的正常組織也產生損壞，視功能將受到較大影響，操作必須謹慎[12]。

4.2 經瞳孔溫熱療法

經瞳孔溫熱療法(transpupillary thermo therapy，TTT)原理是采用一定波長的近紅外激光作用于視網膜或脈絡膜病灶上，引起細胞的損傷以致壞死最終導致CNV封閉。近紅外激光波長一般為810 nm，使靶組織緩慢升溫45℃～60℃(低于傳統激光光凝產生的局部溫度)，非特異性地作用于CNV，對周圍正常組織損傷較小。光熱后引起新生血管血栓，從而使血供降低，對新生血管進行封閉，并促進全部或部分出血和滲出的吸收，同時還相對保留一定的視力。1999年Reichel E[13]等發現應用810 nm的半導體激光對AMD的CNV進行TTT治療有效。根據CNV病灶大小，可選擇不同直徑的光斑，并相應調整激光能量和照射時間(一般為60s)。TTT適合治療各種CNV，包括隱匿性和典型性CNV，有助于延緩病程，改善癥狀，經治療后大部分患者病情好轉，少部分患者病情得到穩定，生活質量明顯提高。然而TTT治療畢竟是一種非特異性的治療，它既作用于病變組織，也必然會作用于病變周圍的組織。因此，TTT的能量設定值一直沒有普遍認可的確定范圍，如何掌握個體化的激光能量尚無客觀指標，是否會對正常組織有遠期損傷，現在還不能肯定，還需要進一步研究[14,15]。

4.3 光動力療法

光動力療法(photodynamic therapy，PDT)采用給患者靜脈注射光敏劑(維速達爾)，光敏劑和血液內的脂蛋白結合，附著于脂蛋白的光敏劑經血液循環至CNV內，光敏藥物選擇性在新生血管蓄積，然后再用一定波長的冷激光照射CNV。光敏劑激光照射后被激活，發生光化學反應，釋放出大量的能量，作用于分子氧，使組織內的正常氧轉變為單態氧和自由基。單態氧與蛋白質、氨基酸及脂質膜等反應，產生過氧化物、烴基及其他自由基等直接作用于脈絡膜的新生血管，破壞新生血管內皮細胞，激活血小板引起凝血，抑制不正常血管的生長，形成血栓，使血管閉塞，從而封閉CNV[16,17]。

盡管病灶周圍的組織也會經血液帶進一些光敏劑，但其濃度不如CNV內高，而且位于激光照射范圍之外，不發生光化學反應，故可維持附近組織功能完好。PDT能夠控制視力減退，甚至有時能恢復視力。與熱激光光凝治療相比，PDT所致損傷較小，而且見效快。研究證實，治療前視力和CNV病變范圍是影響視力預后的兩個重要因素，當病變范圍小、病程早、視力相對尚好時治療效果好。研究還發現，PDT治療后視力提高者，典型性CNV略比隱匿性CNV患者為高。PDT是目前臨床比較方便、安全和有效的方法，用于治療老年性黃斑病變的CNV，特別是中心凹下的CNV效果顯著。

4.4 藥物治療

目前，玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的藥物已成為治療CNV的重要手段之一 ，藥物治療成為近年來AMD的CNV治療中的熱點。目前，應用于臨床的抗新生血管藥物有以下幾種： ①糖皮質激素 曲安奈德又稱丙羥基潑尼松龍，作為人工合成的含氟長效糖皮質激素，玻璃體腔注射可穩定血一視網膜屏障，減少滲出，促進吸收，減輕炎癥反應并可通過抑制內皮細胞的移行抑制新生血管形成，最常見的不良反應是引起青光眼和白內障。但單純玻璃體腔內注射曲安奈德治療AMD不能有效的阻止患者視力下降。若與PDT聯合治療，可很好抑制PDT治療后的局部炎癥反應和血管生長因子的釋放，能夠減少復發，改善視力[18]。②VEGF拮抗劑 血管內皮生長因子表達增加是CNV形成的主要原因，抑制VEGF的表達可相應地抑制CNV，促進CNV滲液的吸收。Pegaptanib(商品名macugen)是一種改良的寡聚核苷酸，是首個被美國食品和藥物管理局批準治療AMD的藥物，可特定地與細胞外VEGF的165氨基酸的異構體VEGFl65結合，并抑制其活性，阻礙與VEGF的受體結合，從而抑制新生血管生成[19,20]。Bevacizumab(商品名avastin)是2004年2月獲得美國FDA批準用于治療晚期結一直腸癌，一種人源化抗VEGF單克隆抗體，通過阻斷VEGF與氨酸激酶的結合而達到抑制新生血管生成的作用[21]。Ranibizumab(商品名lucentis)由人工改良鼠多克隆的抗重組的全長VEGF抗體衍生而來，其分子量小，在藥物通透性上有優勢。它可與VEGF的所有異構結合并使其失活，從而抑制新生血管的形成及增加血管通透性[22,23]。③其他藥物 美國國家眼科研究所對AMD治療方法研究中發現，對于某些AMD患者，葉黃素，維生素C、E、B，胡蘿卜素，鋅和銅可以降低干性AMD的視力喪失風險。

4.5 手術治療

通過手術治療AMD，如視網膜下新生血管的切除、黃斑轉位術、黃斑下出血取出術等都有一定的療效，但手術治療風險大，一旦術后造成嚴重的并發癥，對黃斑部位將會產生無法彌補的破壞。近年來，國內外學者研究發現 ，視網膜下新生血管切除聯合自體色素上皮移植，對于AMD治療有一定療效。由于AMD的發生主要是由于RPE和脈絡膜血管的功能障礙所導致，故RPE移植可以從病因學上治療該疾病，目前已經在動物模型上取得進展，人類自體RPE移植的研究尚在起步階段。手術治療AMD在十多年前開展較多，近年較少采用，臨床上需要對其風險性進行評估[24,25]。

5 結論

目前還沒有成功預防或有效治療AMD的方法和手段，各種治療方法均存在一定的局限性。CNV的發生是一個復雜的過程，某一種治療方法并不能完全阻斷CNV的發生、發展和改善患者視力。目前出現了多種聯合治療方法，如玻璃體腔內注射曲安奈德與PDT聯合抗VEGF抗體治療[26]等方法。另外，基因療法也正在研究中，未來有望在AMD的治療上有突破性進展。總之，無論哪種新療法都需要經過大量臨床研究證實其安全性和有效性后才能進入臨床使用。

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