兒童特發性血小板減少性紫癜病因及治療進展

黃秀

（上海市閘北區彭浦新村街道社區衛生服務中心 上海 200435）

特發性血小板減少性紫癜（idopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是兒童期最常見的出血性疾病。國內統計ITP占兒童出血性疾病的25.1%。急性ITP常見于2～6歲兒童，血小板減少通常是嚴重的，但出血征象卻是輕微的。病程可持續幾天到幾個月，平均4～6周[1]。約有10.0%～30.0%發展成慢性ITP（CITP），其病程>6個月，以皮膚黏膜自發性出血、血小板減少、出血時間延長和血塊收縮不良為主要臨床特點[2]，現將其病因和治療進展分述如下。

1 病因

1.1 病毒感染

目前ITP的病因尚未完全闡明，可能與機體免疫紊亂有關。現已發現十余種病毒與ITP的發病有關，其中有風疹、麻疹、水痘病毒或上呼吸道感染，另外有報道由HIV、CMB、EB病毒、流行性腮腺炎病毒、parovirus、B19等病毒感染引起[3]。病毒導致血小板減少的機制為：①病毒改變血小板膜糖蛋白的結構，使其抗原性發生改變，形成自身抗體破壞血小板；②病毒抗體通過分子擬態（Molecular mimcry）機制與血小板表面糖蛋白發生交叉反應或激活補體系統引起血小板破壞；③病毒抗原與特異性抗體結合形成免疫復合物，沉淀到血小板巨核細胞上使其破壞增多；④病毒可直接作用于巨核細胞形成核內包涵體，使血小板生成減少[4]。另外據壽黎紅等報道，活動性ITP患者外周血T細胞CD8+亞群明顯增高，CD4+/CD8+比值降低，提示T淋巴細胞介導的細胞免疫參與了ITP的發病病程[5]。

1.2 疫苗接種

部分兒童免疫性血小板減少發生于疫苗接種后，多見于麻疹、水痘、流行性腮腺炎、天花病毒的減毒活疫苗接種后，一般認為疫苗的接種是免疫性血小板減少的促發因素。Neaw等報道7例接種了乙型肝炎病毒疫苗后發生血小板減少的兒童，經靜注免疫球蛋白（IVIG）及激素治療后緩解。Black等回顧性分析了麻疹—風疹—流行性腮腺炎三聯減毒活疫苗（MMR）的接種與兒童ITP的關系，他們將接種疫苗6周內的兒童作為研究組，未接種疫苗及接種疫苗后超過26周的兒童作為對照組，發現接種MMR疫苗6周內的兒童發生ITP的危險性高于對照組，但MMR的接種導致血小板減少的發生率很低，僅有1/25 000[3]。

1.3 藥物相關

對于發病前有服藥史的血小板減少患兒，應考慮到藥物性血小板減少的可能性。常見的可引起免疫性血小板減少的藥物，如解熱鎮痛藥（阿司匹林、水楊酸鈉等）、奎寧、苯巴比妥、苯妥英鈉以及抗生素（頭孢菌素、青霉素、鏈霉素、磺胺、紅霉素）等。藥物誘發的血小板減少不論病因是否確定，均應立即停用一切藥物，即使有些藥物引起血小板減少的可能性很小[3]。

1.4 幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, 簡稱Hp）是寄生于人類胃內的革蘭氏陰性桿菌。Hp感染不能直接導致ITP發病，其誘導的免疫反應可能是ITP發病的真正原因。某些Hp細菌株表達Lews（Le）抗原，而Le抗原則結合在血小板表面誘導抗Le抗體產生，導致血小板破壞，特定基因型Hp，尤其是表達細胞毒素的相關蛋白（CagA）的Hp菌株感染，能夠形成長期的免疫刺激。通過CagA與血小板表面抗原的相似性誘發免疫交叉反應的途徑誘導機體發生免疫紊亂，產生血小板相關抗體（PAIg），從而導致血小板生存期縮短。另外糖皮質激素治療及Hp根除治療有助于血小板的恢復，這些對ITP有肯定的療效，提示本病的發病與免疫因素密切相關[6]。Estrada—Gomez等的[7]研究表明，Hp在慢性ITP（CITP）患者與正常人群之間的感染率沒有顯著性差異，指出ITP與Hp的感染沒有明顯相關性。Michel等[8]也認為Hp在ITP的作用不肯定。因此，Hp與ITP發病的相關性仍存在爭論。

1.5 脾在發病中的作用

血小板相關抗體主要產生于脾臟，其他淋巴組織和骨髓也可能是產生血小板相關抗體的重要場所。目前認為ITP血小板破壞的主要器官是脾臟、肝臟和骨髓，其中脾臟最為重要。正常脾臟含有大量的巨噬細胞，阻留了人體1/3以上的血小板。ITP患者脾臟中IgG的含量是正常對照組的5～35倍，抗血小板抗體與相關抗原結合后被脾臟巨噬細胞吞噬和破壞增加。大多數ITP患者進行脾切除后，血小板計數立即升高也說明了脾臟在ITP的發病機制中起著重要作用。而有些患者脾切除后仍復發，血小板相關抗體明顯增高，此可能與淋巴組織和骨髓仍能產生抗血小板抗體，并成為血小板的主要破壞場所有關[9-11]。

2 治療

2.1 急性期

2.1.1 治療方法

①急性期出血較重或血小板過低時應臥床休息、減少活動、避免外傷、注意控制感染、局部止血等處理。②避免應用阿司匹林、潘生丁等具有抑制血小板功能的藥物[3]。

2.1.2 腎上腺皮質激素的應用

腎上腺皮質激素可以減少血小板的破壞和降低毛細血管通透性。主要應用于兩方面：①對于皮膚出血點不多，出血不是很明顯，血小板<3.0×109/L的患者，一般采用潑尼松1.5~2 mg/（Kg·d），分次服用，視病情逐漸減量，療程一般不超過4周。另一方案是潑尼松4~8 mg/（Kg·d），分次服，連續7天后停藥。②嚴重出血（如消化道出血、鼻出血）或皮膚散在出血點，但血小板<（10~15）×109/ L的初始治療患者，采用地塞米松1~2 mg（Kg·d），加入葡萄糖液靜脈滴注，連續3~7天或甲基潑尼龍15~30 mg/（Kg·d）連續靜脈滴注3 d后改潑尼松口服，待出血減輕、血小板上升后減量逐漸停藥，療程一般不超過6周[10]。有研究發現單純應用糖皮質激素治療6周以上，對小兒骨代謝可產生十分明顯的影響，建議在激素治療同時應用維生素D和鈣制劑，預防骨病的發生[3]。

2.1.3 丙種球蛋白的注射

大劑量靜注丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin IVIG）可以通過封閉受體避免血小板被吞噬細胞破壞，并可抑制免疫反應，使血小板抗體減少，劑量為每次1 gm/kg，每天1次，用1~2天，95.0%的患者注射后有效，1天內血小板數可回升，維持數天至數周，副作用少見，偶有頭痛、嘔吐等無菌性腦膜炎[11]。

2.1.4 血小板輸注

血小板輸注并不能提高血小板的計數，因輸注的血小板同自身血小板一樣被迅速破壞，應盡量避免。然而，如患者有嚴重出血，輸注血小板即使不能提高血小板計數，對患者也是有利的。在應用IVIG和靜注糖皮質激素后輸注血小板是有裨益的[1]。

2.2 慢性期

2.2.1 IVIG

IVIG減少單核—巨噬細胞對血小板的吞噬，網狀內皮系統的巨噬細胞通過Fcr受體（FcrR）吞噬致敏血小板。阻斷活化型FcrR或上調抑制型FcrR均可有效減少血小板的破壞，用量同急性期[12]。

2.2.2 抗Rh-D抗體

抗Rh—D免疫球蛋白可封閉網狀內皮細胞的Fc受體，從而干擾血小板的破壞，起效較IVIG治療稍慢，但持續時間長，適用于Rh-D（+）的難治病例，對多數患者有效。因CITP患兒有部分可自行緩解，在起病1年內使用Rh-D免疫球蛋白有可能避免脾切除。副反應包括一過性的發熱、頭疼以及輕度溶血和combs反應陽性[11]。

2.2.3 免疫抑制劑的應用

激素治療無效者或脾切除后又復發者可使用：①長春新堿1.5~2 mg/m2（最大劑量不超過2 mg/次）進行靜脈注射，每周1次，連用4~6周為1個療程。②環磷酰胺2 mg/(kg·d)口服或300~600 mg/m2靜脈注射，每周1次，多在2~6周即有效，如8周無效可停藥，有效者可繼用4~6周。③硫唑嘌呤2~2.5 mg/(kg·d)，一般1個月后方可顯效[1]。我國學者觀察30例難治性ITP后認為，硫唑嘌呤有效率為80.0%[14]。

2.2.4 D20單克隆抗體（Yituximab，美羅華）

本品可清除B淋巴細胞以減少血小板抗體產生，可用于難治性ITP，約一半人有效，用量為375 mg/m2。每周1次共使用4次[11]。近年來不斷有研究者嘗試使用小劑量美羅華治療CITP，并取得成功。意大利Zaja等的研究具有代表性，以小劑量（100 mg，每周1次，連續4周）治療28例成人ITP，總有效率（血小板>50×109/L）和臨床緩解率（血小板>100×109/L）分別為75.0%和43.0%，中位起效時間和中位臨床緩解的時間分別為31 d和44 d，提示小劑量美羅華治療CITP具有與標準劑量治療相似的療效[15]。

2.2.5 環孢素

一種選擇性作用于T淋巴細胞的強效免疫抑制劑，通過與細胞內免疫嗜素親環蛋白結合，抑制輔助性T細胞活化及對白細胞介素的反應性，主要用于預防移植術后的移植物抗宿主反應或治療多種自身免疫病。用法為5~6 mg/（kg·d），一般與糖皮質激素合用，如用2周無效可增加劑量至10 mg/（kg·d），如使用4周仍無效，則停藥，如治療有效時，環孢素也逐漸減量，全療程要3~6個月[16]。

2.2.6 促進巨核細胞增殖及發育成熟

血小板生成刺激巨核細胞生長及分化的內源性細胞因子，對巨核細胞生成的各階段均有刺激作用，包括前體細胞的增殖和多倍體巨核細胞的發育及成熟，劑量300 u/（kg·d），連用14 d。此藥對白細胞和紅細胞無明顯作用，對難治性ITP的療效尚有待研究[17]。

2.2.7 細胞保護劑

氨磷汀為正常細胞保護劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。目前用于治療難治性ITP，用量為200~300 mg/ m2，連續5 d為1個周期，每2個周期之間停藥2 d，連續4周期為1個療程。范輝等對17例ITP患者進行治療，有效率為100.0%，有關不良反應為低血壓、惡心、嘔吐、嗜睡和打噴嚏[18]。

2.2.8 聯合免疫抑制劑

聯合免疫抑制劑治療見效快，可克服單一用藥劑量過大易出現嚴重不良反應的問題。有學者用硫唑嘌呤+潑尼松+左旋咪唑（IPL方案）聯合治療16例難治性ITP患兒，結果顯示IPL方案治療總有效率為100.0%，其中顯效率為68.7%，僅3例復發。因此IPL方案是治療小兒難治性ITP的有效方法之一[19]。

2.2.9 抗幽門螺桿菌治療

Neefjes等[20]前瞻性觀察了47例兒童CITP患者，其中3例確診為幽門螺桿菌感染，經抗幽門螺桿菌治療3個月后，2例部分緩解，1例完全緩解。李慧等[21]報道對HP-cagA蛋白抗體陽性的CITP，采用糖皮質激素聯合根除HP治療，其有效率為76.9%；而對照組單用糖皮質激素治療，有效率為30.8%。Ferrara等[22]報道了31例兒童CITP，其中4例幽門螺桿菌感染，抗幽門螺桿菌治療對CITP均無幫助，提示治療無效。因此對CITP患兒是否進行抗幽門螺桿菌治療，尚無統一意見。

2.2.10 脾切除

脾切除指征 ①經以上正規治療，仍有危及生命的嚴重出血或急需外科手術者。②病程>1年，年齡>5歲，且有反復嚴重出血，藥物治療無效或依賴大劑量皮質激素維持，骨髓巨核細胞增多者。③病程>8年，血小板持續<30×109/L,有活動出血，年齡>10歲，藥物治療無效。國外有學者對33例脾切除的難治性ITP患兒分析結果顯示85.0%的患兒血小板完全或部分有效，而15.0%的患兒無效。另外有3.0%的患兒得了嚴重敗血癥，雖然如此，脾切除術仍可作為CITP患者的最后治療方案[23]。

3 預后

急性ITP患者大都預后良好，尤其是兒童ITP，而CITP治療較為困難。國內有學者認為骨髓巨核細胞數與ITP預后密切相關，其可以作為早期判斷小兒ITP預后的有效指標。喬麗泮等的[24]研究表明，治療前骨髓巨核細胞數增高者，提示急性ITP患兒發生CITP的危險性高，預后不良。任殿欽等的[9]研究結果顯示初診時巨核細胞數越多，急性ITP患兒預后越好。黃曉紅[23]的研究表明ITP患兒對IVIA治療反應差是預后不良的主要指標。與預后有關的因素可能包括年齡、性別、發病年齡、骨髓巨核細胞數、治療方案、病程、治療血小板止升或恢復時間。

4 結語

ITP的病因和發病機制仍不是很明確。對于急性ITP患兒，應早發現、早治療，防止其轉化為難治性ITP。而對難治性ITP，目前雖可采用抗Rh-D抗體、免疫抑制劑（硫唑嘌呤）、D20單克隆抗體以及氨磷汀（細胞保護劑）等治療方案，但仍無特效的治療方法。總體治療應個體化，應根據血小板計數和出血情況選擇而定。

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