心功能指標監測老年淋巴瘤蒽環類藥物心臟毒性的意義

陳碧云，曲 雙，謝 穎，尚 晉，廖麗昇，林 蕓，陳為民

（福建醫科大學省立臨床醫學院；福建省立醫院 血液科，福建 福州 350001）

心功能指標監測老年淋巴瘤蒽環類藥物心臟毒性的意義

陳碧云，曲 雙，謝 穎，尚 晉，廖麗昇，林 蕓，陳為民

（福建醫科大學省立臨床醫學院；福建省立醫院 血液科，福建 福州 350001）

蒽環類藥物在非霍奇金淋巴瘤干預中的引入，被公認起到里程碑性的作用，尤其對于侵襲性淋巴瘤。但是它對心臟毒性的副作用一定程度上限制了它的廣泛應用，尤其是老年淋巴瘤干預。因此，能否早期、密切監測心臟功能，及時預防及調整用藥劑量或方案是減低蒽環類藥物心臟毒性的關鍵。本文通過對24例接受含蒽環類藥物化療的老年患者干預前后ECG異常發生率，血清心肌鈣蛋白（cTnT）及組織多普勒超聲心動圖舒張早期峰值速度／舒張晚期峰值速度（E／A），左室射血分數（LVEF）等指標變化的比較，旨在了解上述指標在監測老年淋巴瘤蒽環類藥物心臟毒性中的意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料本研究收集福建省立醫院在2006年6月-2011年06月收治的老年非霍奇金淋巴瘤24例，男15例，女9例，年齡60－80歲（平均年齡65歲）。其中彌漫大B細胞淋巴瘤9例，濾泡性淋巴瘤5例，外周T細胞淋巴瘤3例，小B細胞淋巴瘤1例，結外邊緣區淋巴瘤2例，皮下脂膜炎T細胞淋巴瘤2例，套細胞淋巴瘤2例。入選患者之前未接受心臟周邊放射干預及蒽環類藥物化療，無淋巴瘤心臟累及。化療前均接受常規肝腎功能、BNP、心肌酶學、ECG等檢查，排除重要臟器功能障礙及重度感染等化療禁忌。共接受4周期干預的7例，5周期干預9例，6周期及以上療程8例。

1.2 方法

1.2.1 干預方法 入選老年淋巴瘤患者接受的干預方案為CTOP或CEOP±美羅華方案，具體：環磷酰胺750mg／m2d1，長春新堿2mg d1，地塞米松10mg d1-5，吡柔比星50mg／m2d1，或表柔比星60-75mg／m2d1，美羅華375mg／m2d0，每周期間隔21天。18例含表柔比星方案化療，6例接受含吡柔比星方案化療。蒽環類藥物換算為阿霉素，累積劑量為320±25mg／m2。

1.2.2 觀察指標 首次化療前1周內行心電圖，組織多普勒超聲心動圖檢查，記錄心電圖結果、E／A、LVEF指標，化療2周期、4周期后及化療結束后6個月分別復查上述指標。另外，在干預前后取患者血清標本3ml，24h分離血清，－20℃凍存。采用酶聯免疫吸附（ELISA）試劑盒測定cTnT。

1.3 統計方法

應用SPSS 13.0統計學軟件進行統計學分析。正態分布的定量資料以±s表示，非正態分布的定量資料用中位數表示，符合正態分布用配對t檢驗，不符合正態分布資料采用Wilcoxon方法檢驗。定性資料的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 干預前后心電圖變化

干預前心電圖異常率37.5%，干預2周期后、4周期后心電圖異常率分別為41.7%、50%。而干預結束后6個月心電圖異常率41.7%。其中干預期間心電圖異常以ST-T改變為主，干預2周期后、4周期后ST-T改變分別占40%，36.4%。干預前及干預期間、干預后患者心電圖異常發生率，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 干預前后血清cTnT、組織多普勒超聲心動圖E／A、LVEF檢測結果見表1。

干預2周期后cTnT較干預前開始上升，差異有統計學意義（Z＝－3.211，P＝0.001），但大部分仍在正常范圍內，2例（8.3%）患者cTnT高于正常，4周期后3例（12.5%）患者cTnT高于正常，其中1名出現E／A比率低于正常，在化療結束后6個月，該患者LVEF下降超過10%。干預4周后E／A比率較干預前開始下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。干預后2周期及4周期后LVEF較干預前相比無明顯變化，但干預后6個月LVEF較干預前開始下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 24例患者干預前后血清cTnT及心動圖E／A、LVEF指標變化

3 討論

近幾年，伴隨著人口老齡化的進展，老年淋巴瘤發生率逐年升高，65歲患者占淋巴瘤患者總數的一半以上。盡管老年淋巴瘤與年輕患者的臨床表現及及預后指數相似，干預反應率及總生存卻不佳，這部分歸因于高強度或標準化療不耐受及化療相關毒性增高。蒽環類藥物干預的有效性相應地增加了老年患者心臟毒性的發生。因此，對于老年淋巴瘤干預的復雜性，眾多學者嘗試在避免過度干預及減低心臟毒性的基礎上，探求最大限度地發揮蒽環類藥物在淋巴瘤干預中的作用。

蒽環類藥物的心臟毒性包括急性、慢性及遲發性。老年患者由于高血壓、糖尿病、心功能儲備有限等因素更易出現心臟毒性［1］。遲發性心臟毒性通常發生在用藥后1年以上，表現為心肌病或充血性心力衰竭。而急性與慢性分別在用藥過程中及用藥后1年內出現。多數患者即便發生急慢性心臟毒性，常缺少臨床癥狀，容易被臨床腫瘤醫師忽視，由此利用心功能監測指標提早發現亞臨床的心臟毒性意義重大。

急性心臟毒性一般與蒽環類藥物劑量無關。本文報道的老年患者化療后出現不同程度的心電圖改變，雖然異常發生率干預后各時間段差異無統計學差異，心電圖變化為非特異性，但部分患者存在心律失常經及時抗心律失常藥物干預后能夠恢復，不影響下一周期干預。不過，曾經一例患者因頻發多源性室性早搏干預后反復發作而中斷干預。因此，通過心電圖動態地監測心律失常轉歸對干預藥物的調整有一定的指導意義。

心臟毒性的生化監測指標如cTnT，在心肌細胞變性壞死時，由細胞內釋放入血，可以敏感地反應蒽環類藥物對心肌細胞的損傷，甚至發生在干預早期或接受小劑量蒽環類藥物時。本研究顯示血清cT-nT是蒽環類藥物心肌毒性的早期監測，等研究還顯示cTnT變化與左室舒張功能不全有關［2］。最近，Roziakova等對接受異基因造血干細胞移植的急性白血病患者移植前后生化指標評估，發現移植后cT－nT較移植前升高，且預處理含全身照射（TBI）后cTnT 更高［3］。

蒽環類藥物的心臟毒性與藥物螯合鐵離子后觸發氧自由基生成，導致心肌細胞膜損傷，線粒體破壞，ATP生成障礙有關，從而引起心肌水腫，心肌細胞消失，間質纖維化［4］。在心功能變化上舒張功能不全早于收縮功能不全［5］。因此，Jurcut等研究顯示心臟毒性早期在引起心臟局部功能異常時，組織多普勒超聲心動圖E／A較LVEF的變化更加敏感［6］，這與本文老年惡性淋巴瘤化療4周期后E／A更早下降的結果相符。

在化療期間及化療后心功能指標定期監測的同時，各種防治心臟毒性的措施正在試驗及臨床階段獲得不同程度的進展。如大劑量化療聯合血管緊張素轉化酶抑制劑，能明顯降低心臟后負荷、收縮期室壁張力，還兼有抗氧化、清除自由基等作用，能預防化療藥物的心臟毒性，影響心臟不良事件的發生結果［7］。脂質體阿霉素較傳統的阿霉素在乳腺癌三期隨機對照研究中取得相似的有效率及更高的心臟安全性［8］。右丙氧胺作為鐵離子螯合劑，通過抑制氧自由基生成，獲得美國臨床腫瘤協會批準用于降低蒽環類藥物的心肌毒性［9］。

總之，老年淋巴瘤接受蒽環類藥物化療，為確保提高化療療效，最大限度降低心肌毒性，臨床腫瘤醫生聯合cTnT生化指標及組織多普勒超聲心動圖各參數監測，有助于提早發現亞臨床的心臟毒性。另外，個體化限制蒽環類藥物總劑量的同時，積極選用右丙氧胺、脂質體阿霉素等藥物利于防治心肌毒性的發生。

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1007－4287（2012）10－1875－03

2011－09－09）