干擾素干預HBeAg陰性乙型肝炎療效中血清HBsAg定量檢測的意義

黃成河，楊國敬

（中國航天科工集團七三一醫院，北京 100074）

干擾素干預HBeAg陰性乙型肝炎療效中血清HBsAg定量檢測的意義

黃成河，楊國敬

（中國航天科工集團七三一醫院，北京 100074）

我國屬HBV感染高流行區，據2006年全國人群乙肝血清流行病學調查，由于乙肝疫苗預防接種工作的開展，我國1-59歲一般人群的乙型肝炎表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶率已由9.75%降至7.18%［1］。但由于我國的人口基數大，HBV感染及所致疾病仍然是一個嚴重的社會公共衛生問題。

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）主要為抗病毒干預，干擾素和核苷（酸）類似物為臨床干預一線用藥。目前用于臨床干預的干擾素為普通干擾素α（IFN-α）和聚乙二醇化干擾素α（PegIFN-α），其主要通過直接抗病毒作用及誘導機體的免疫反應以達到清除病毒的效果。干擾素干預的優點在于療程相對固定、可獲得乙型肝炎e抗原（Hepatitis B e antigen，HBeAg）血清學轉換、持續病毒學應答（sustained virological response，SVR）、HBsAg 消失率或血清學轉換以及不會產生病毒耐藥變異［2］。但是患者應答率低、需要注射給藥、明顯的不良反應、以及抑制HBV DNA不如核苷類藥物作用強和起效快限制了其在臨床的應用［3］。

本研究對聚乙二醇干擾素α-2a（PegIFNα-2a）干預過程中患者血清HBsAg水平進行動態監測，探討其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象慢性乙型肝炎患者為既往乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月并且肝組織學檢查有肝炎病變，診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南》標準［4］。36例 HBeAg陰性患者以 PegIFNα-2a 180μg／周干預48周，其中男29例，女7例，年齡18－65歲（平均43歲）。病例納入標準：①HBV DNA≥2000IU／mL；②干預前血清 ALT水平持續升高，ALT≥80U／L且≤400U／L，血清總膽紅素＜51.4μmol／L；③血清 HBsAg陽性；④HBeAg陰性；⑤在干預前半年內沒有接受過抗病毒干預；⑥排除HCV感染等其他慢性肝病；⑦臨床無失代償性肝硬化或肝細胞癌；⑧排除有嚴重心、肺、腎、血液、內分泌等病變及精神異常病史；⑨非妊娠及哺乳期婦女。

1.2 干預應答判斷病毒學應答：血清HBV DNA檢測不到；持續應答：干預結束后隨訪24周HBV DNA檢測不到；復發：干預結束時HBV DNA檢測不到，但是停藥后24周HBV DNA升高或陽轉；無應答：干預結束時HBV DNA無改善。

1.3 實驗室檢測血清中HBV DNA定量按照HBV核酸定量檢測試劑盒（深圳凱杰生物工程有限公司）說明書操作，用LightCycler 480實時熒光定量PCR儀（美國Roche公司）進行測定。血清HBsAg定量按照化學發光微粒子免疫測定方法（Chemiluminescent microparticle immunoassay，CMIA）試劑盒（美國Abbott公司）說明書操作，用Architect i2000型免疫發光分析儀 美國Abbott公司）進行測定。監測點為基線，干預中（12、24和48周）及干預后（72周）。

1.4 統計學處理應用SPSS 16.0統計軟件進行數據分析。計數資料用百分數，計量資料以均數±標準差表示；兩組間計量資料比較用t檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 基線值測定對患者臨床指標基線水平，包括年齡、血清 ALT水平、HBV DNA及 HBsAg與PegIFNα-2a干預后是否獲得SVR進行了統計學分析（見表1）。血清ALT基線水平與PegIFNα-2a干預后持續病毒學應答相關，SVR組血清ALT水平高于未獲得SVR組，差異有統計學意義（P＜0.05），年齡、HBV DNA及 HBsAg基線值差異無統計學意義。

2.2 病毒學應答36例患者有21例（58%）干預結束時產生病毒學應答，15例（42%）無病毒學應答。干預結束后隨訪24周，有8例（25%）獲得SVR，13例（36%）復發。不同應答組血清 HBV DNA水平見圖1。在干預第12、24和48周，SVR組 HBV DNA下降分別為3.9±1.3、4.1±1.7和4.1±1.8log10IU／mL，無應答組為2.6±1.4、2.4±1.5和2.3±1.6log10IU／mL（圖1A），復發組為3.0±1.9、3.4±1.4和3.4±1.5log10IU／mL（圖1B）。SVR組HBV DNA降低與無應答組比較差異有統計學意義（P＜0.05），與復發組之間差異未見統計學意義。

表1 36例HBeAg陰性患者干預前臨床指標測定

圖1 A）持續病毒學應答（SVR）組和無應答組患者血清中HBV DNA水平；B）持續病毒學應答（SVR）組和復發組患者血清中HBV DNA水平。血清中HBV DNA最低檢出限為500IU／mL（2.70log10IU／mL）。

2.3 血清中HBsAg定量干預前SVR組和未獲得SVR組患者血清中HBsAg水平無差別，分別為3.5±0.8log10IU／mL和3.5±0.6log10IU／mL。PEG-IFNα-2a干預第12周、24周和48周，SVR組患者血清 HBsAg下降分別為0.8±0.6、1.3±0.7和2.1±1.3log10IU／mL，比無應答組（圖2A）和復發組（圖2B）顯著降低。

圖2 A）持續病毒學應答（SVR）組和無應答組患者血清中HBsAg水平；B）持續病毒學應答（SVR）組和復發組患者血清中HBsAg水平。

3 討論

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者由于HBV基因前核／核心啟動子區變異導致HBeAg減少或消失。這類患者預后差、低自發清除率以及高復發率導致持續病毒學應答率低，尤其是對于核苷類藥物的抗病毒干預。Marcellin等5用PegIFNα-2a、拉米夫定或PegIFNα-2a拉米夫定聯合用藥分別干預HBeAg陰性CHB患者。研究結果顯示，PegIFNα－2a干預組19%的HBeAg陰性患者獲得持續病毒學應答，3年隨訪數據顯示有12%的患者HBV DNA水平在低于檢測下限（400copies／mL）以及每年遞增的HBsAg消失率。由此可見，對于這類患者用干擾素干預比需要長期服藥來維持病毒抑制的核苷（酸）類似物具有一定的優勢。PegIFNα-2a干預結束時有63%的患者出現病毒學應答，卻只有19%的患者在干預結束24周后獲得持續病毒學應答。因此，在干預早期亟需明確的指標來預測干擾素抗病毒干預效果，進而幫助臨床醫生判斷是否繼續干擾素的干預。

近年來隨著免疫發光檢測技術在臨床實驗室的應用及定量試劑的上市，HBsAg定量已成為重要的臨床檢測實驗［6］。HBsAg定量比HBV DNA檢測花費少并且具備高通量的完全自動化檢測能力，不僅是HBV感染重要的血清學標志物，也可用于預測臨床預后和抗病毒干預效果。近來研究表明，PegIFN-α能夠比核苷類藥物更迅速地降低血清HB－sAg水平，PegIFN-α治療獲得持續病毒學應答的中，HBsAg水平均顯著降低［7，8］。

本研究以PegIFNα-2a對HBeAg陰性CHB患者進行干預，發現干預第12、24和48周SVR組患者血清中HBV DNA下降均高于無應答組，可據此觀察患者對干預的病毒學應答情況。但是治療結束時，21例（58%）產生病毒學應答，其中13例（36%）復發。僅僅根據血清HBV DNA下降的指標并不能明確干預結束后患者能否獲得持續病毒學應答。我們對干預期間患者血清HBsAg動態監測，研究結果發現SVR組患者血清中HBsAg下降高于無應答和復發組。因此，血清中HBsAg水平不僅可以明確臨床干預效果，而且監測早期HBsAg水平還可預測患者能否獲得持續病毒學應答。

綜上所述，血清中HBsAg定量檢測在評價CHB抗病毒干預中起到重要的作用，對HBeAg陰性患者監測HBsAg水平不僅可預測臨床干預效果，并且可根據應答指導干預以提高干預方法的成本效益。

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［5］Marcellin P，Bonino F，Lau GK，et al.Sustained response of hepatitis B e antigen-negative patients 3years after treatment with peginterferon alpha-2a［J］.Gastroenterology，2009，136：2169.

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1007－4287（2012）10－1897－03

2011－09－11）