極低出生體重兒長期胃腸外營養相關性膽汁淤積的發生率及防治

黃河，何愛蘭，唐碧蓮，謝紅忠，古曉琳

（深圳市福田人民醫院兒科，廣東深圳518033）

極低出生體重兒長期胃腸外營養相關性膽汁淤積的發生率及防治

黃河，何愛蘭，唐碧蓮，謝紅忠，古曉琳

（深圳市福田人民醫院兒科，廣東深圳518033）

目的研究極低出生體重兒長期胃腸外營養相關性膽汁淤積的發生率及防治措施。方法選擇2006年1月至2010年6月在本院新生兒科住院并采用胃腸外靜脈營養14 d以上的極低出生體重兒共47例，分為發生新生兒腸外營養相關性膽汁淤積(PNAC)及未發生PNAC兩組，進行單因素及多因素Logistic回歸模型分析。結果PNAC的發生率為17.02%。條件logistic回歸分析顯示達到全腸道營養時間、PN持續時間、開始胃腸喂養時間、葡萄糖積累用量、氨基酸積累用量、脂肪積累用量與PNAC密切相關，PN持續時間是獨立高危因素（OR=3.812，95%CI:0.039～4.027,P=0.012)。結論PN持續時間越長、PN氨基酸的累積用量越大、PN脂肪乳累積用量越大、達到全腸道營養的時間越長，則發生PNAC的幾率越大。盡早開始腸內營養，避免靜脈攝入高熱卡，為降低PNAC的重要措施。

極低出生體重兒；胃腸外營養；膽汁淤積；發生率

隨著新生兒學的迅速發展，極低出生體重兒（VLBW）的存活率獲得了極大的提高。但是VLBW的各系統發育極不成熟，消化吸收及免疫功能均較低下，對胃腸道喂養的耐受性差。而胃腸外營養（PN）作為重要的支持治療手段，在新生兒科的應用越來越廣泛。與此同時，PN的并發癥也日益被廣大的醫務人員所重視。PN的并發癥包括感染、代謝失衡、血栓形成及膽汁淤積(PNAC)等，其中以膽汁淤積的發生最為常見，極少數可發展為膽汁淤積性肝硬化或肝功能衰竭，甚至導致患兒的死亡。本文收集了近年來本院接受PN＞14 d的VLBW病例47例，分析膽汁淤積發生的相關高位因素及防治措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2006年1月至2010年6月出生后24 h內入住本院新生兒科的VLBW，進行正規胃腸外營養14 d以上的，并排除先天性消化道畸形、染色體病、先天性膽道閉鎖、嬰兒肝炎綜合征，TORCH均為陰性，排除壞死性小腸結腸炎、地中海貧血、G6PD缺乏癥、新生兒ABO溶血及各種感染引起的黃疸，排除自動出院病例，共47例。其中男28例，女19例。胎齡（31.4±2.5）周，體重（1 282±157）g，12例用呼吸機輔助通氣，出生后窒息16例。26例住院期間出現感染，其中肺部感染22例。

1.2 方法

1.2.1 營養支持方法入選病例入院后均予心電監護、防治并發癥、非營養性吸吮，以及胃腸外營養治療，并盡可能及早給予微量腸內喂養。

腸外營養方法：所有病例于出生后當天即給予5%～10%葡萄糖注射液，同時檢測血糖，使其維持在3～6 mmol/L，后每日增加1.0～2.0 g。第2天起加用氨基酸及脂肪乳注射液，予3%氨基酸注射液，起始量0.5 g/（kg·d），后每日增加0.5 g/（kg·d），最大量至3.5 g/（kg·d）；20%的脂肪乳注射液，起始量0.5 g/（kg·d），后每日增加0.5g/（kg·d），最大量至3.0g/（kg·d）。同時補充水溶性、脂溶性維生素及電解質，使用避光輸液管，予外周或中心靜脈由輸液泵24 h內持續勻速給入。全日熱量供給比例氨基酸20%、脂肪40%～50%，葡萄糖供給的熱量不低于胃腸外總熱量的50%。

1.2.2 觀察指標記錄入院時一般情況：胎齡、日齡、性別、出生體重、分娩方式、Apgar評分、診斷、肝功能、血常規、黃疸、機械通氣、窒息、是否感染、有無喂養不耐受、住院時間等。PN相關內容：開始胃腸喂養時間，達到全腸道營養的時間，PN的持續時間，氨基酸、脂肪乳、葡萄糖的累積用量，PN的熱量攝入等。按有無PNAC分為PNAC及非PNAC組進行分析比較。

1.2.3 PNAC的診斷標準[1]（1）PN持續14 d以上；（2）臨床上出現皮膚黃染、白陶土樣大便，且以上癥狀不能用原發病解釋；（3）直接膽紅素(DB)＞26μmol/L，伴或不伴直接膽紅素與總膽紅素的比值DB/TB)＞50%；（4）除外其他明確原因導致的膽汁淤積。

1.3 統計學方法采用SPSS14.0軟件。計量資料用均數±標準差（x-±s）表示，用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，危險因素用Logistic回歸模型分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PNAC的發生率及隨訪結果本研究47例中PNAC 8例，發生率為17.02%，最早出現DB＞26μmol/L的時間為生后（30.6±12.6）d。全部住院病例住院天數為（52.8±10.7）d。隨訪39例住院期間無PNAC發生者，出院后亦未發生。8例PNAC中，3例出院時黃疸消退，DB正常；5例伴隨轉氨酶升高者，予熊去氧膽酸每日口服，好轉后出院帶藥，并隨訪至出院后16周，4例治愈，1例失訪。

2.2 PNAC組與非PNAC組臨床資料比較PNAC組與非PNAC組兩組比較，在胎齡、出生體質量、PN提供熱卡、達到全腸道營養時間、是否發生喂養不耐受、PN持續時間、開始胃腸喂養時間、葡糖糖累積用量、氨基酸累積用量、脂肪累積用量等方面差異有統計學意義；而機械通氣、窒息、感染、男性、剖宮產等方面差異無統計學意義，結果見表1。

2.3 危險因素分析

2.3.1 單因素分析在以上15個變量中，經χ2檢驗或t檢驗，在P＜0.05水平篩選出10個變量，結果見表2。

2.3.2 多因素條件logistic回歸分析對單因素分析篩選出的10個變量做進一步條件logistic回歸分析，用向前選擇逐步選入變量，α=0.05，最終入選的變量共6個，分別是達到全腸道營養時間（X6)，PN持續時間（X8)，開始胃腸喂養時間(X9)，葡萄糖積累用量(X13)，氨基酸積累用量(X14)，脂肪積累用量(X15)，見表3。PN持續時間是獨立危險因素（OR=3.812，95%CI:0.039～4.027，P=0.012)。

表1 PNAC組與非PNAC組臨床資料比較

表1 PNAC組與非PNAC組臨床資料比較

因素胎齡（周）出生體質量（g）機械通氣[例（%）]窒息[例（%）] PN提供熱卡[kcal/（kg·d）]達到全腸道營養時間（d）喂養不耐受[例（%）] PN持續時間（d）開始胃腸喂養時間（d）感染[例（%）]男性[例（%）]剖宮產[例（%）]葡萄糖積累用量（g/kg）氨基酸積累用量（g/kg）脂肪積累用量（g/kg）PNAC組（n=8）30.89±2.63 1192±107.45 3（37.50）4（50.00）74.99±8.67 41.52±10.52 5(62.50) 53.82±8.74 6.98±2.56 6(75.00) 6(75.00) 2(25.00) 247.38±120.32 61.83±14.73 59.13±13.15非PNAC組（n=39）32.64±2.26 1354±86.69 923.07）12（30.76) 46.73±5.37 29.96±10.36 8(20.51) 24.36±4.38 3.21±1.68 20(51.28) 22(56.41) 8(20.51) 149.64±113.54 40.32±8.32 32.86±8.33t/χ2-1.942 -4.626 0.193 0.483 12.129 2.868 3.96 14.339 5.266 0.683 0.334 0.037 2.356 5.772 7.321P＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表2 影響PNAC發生的單因素分析

表3 條件Logistic回歸分析篩選變量及參數值

3 討論

3.1 PNAC的發生率近年來國外報道新生兒PNAC的發生率為7.4%～84%[2]，國內報道VLBW的PNAC的發生率為20.9%（9/43）[3]、11.6%（5/43）[4]及16.7%（6/36）[5]。1971年，Peden等[6]報道1例經胃腸外營養治療的早產兒發生肝內膽汁淤積。1988年美國臨床營養學會正式頒布全靜脈營養治療方案應用于兒科。隨著該技術越來越廣泛的應用，PNAC的相關報道及研究日漸增多。目前，其發病機理仍未完全明確。多項研究顯示PNAC可能與以下因素相關：（1）胎齡、出生體重。早產兒肝酶系統、免疫系統、腸道粘膜屏障功能均未發育完善，在此基礎上，易出現腸道細菌的移位、肝臟攝取膽鹽的能力以及膽鹽的腸肝循環不足。此外，腸道中谷胱甘肽分泌不足，從而使膽汁酸的降解過程受阻。以上特點均使早產兒較足月兒更易發生PNAC。王瑩等[4]研究表明，出生體重1 000～1 499 g的PNAC發生率為18%，＜1 000 g的為50%。梁玉美等[5]研究表明，予VLBW腸道外營養14 d以上，發生PNAC組的體重為（1 080.83±113.51）g，胎齡為（28.67±1.75）周；未發生的體重則為（1 284.87±69.97）g，胎齡為（32.70±2.04）周，差異有統計學意義。Pereira等[7]研究表明，PNAC發生率＜32周早產兒為13.7%，32～36周為5.3%，＞36周為1.4%。小于胎齡兒更是PNAC的一個重要危險因素[8]。（2）禁食。接受PN治療的患兒，不能耐受經口喂養，胃腸道曠置，可使血中膽囊收縮素（9CCK)、胃泌素（GAS)及胃動素(MOT)的水平顯著降低，導致胃腸道動力不足、膽囊排空障礙、肝臟及膽囊中膽鹽的濃度異常升高，促使PNAC的發生[9]。（3）感染及內毒素血癥。PN期間，感染和內毒素血癥為PNAC發生的重要高危因素，靜脈置管亦增加了反復感染的機會，其中相關病原菌包括革蘭氏陰性菌及厭氧菌[1，10-11]。（4）PN供給的高熱卡。經靜脈給入的過量葡萄糖在轉為甘油三酯后沉積在肝臟中，長期輸入氨基酸，影響膽汁分泌，攝入過多脂肪，可引起脂肪肝、肝細胞腫脹、膽管阻塞，最終導致膽汁淤積，甚至肝功能異常。Kubota等[12]在一項關于PN的25年的回顧性研究中，將273例接受PN的新生兒按年代分為三組，根據組別計算其總熱卡的攝入量及PNAC的發生率及轉歸。研究顯示，隨著總熱卡由100 kCal/（kg·d）下降至70～90 kCal/（kg·d），PNAC的發生率分別為57%、31%、25%。（5）PN的成分。PN在輸注的過程中，其中的脂肪乳經光照后會合成丙二醛(MAD)，可增加PNAC的發生率[13]。此外，長鏈脂肪乳在肝臟中的清除有賴于肝細胞線粒體膜上的肉堿轉運系統，當肉毒堿缺乏時，其清除率減低，易至肝內脂肪聚集。氨基酸的組成亦是重要的危險因素，具肝毒性的氨基酸如蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等可加重膽汁淤積，而谷氨酰胺、牛磺酸等可抗膽汁淤積[14]。PN中的復合維生素經光照后產生過氧化物，可致肝損傷[15]。(6)PN的持續時間。近年來的多項研究顯示，PN持續時間是重要的相關危險因素，持續時間越長，PNAC的發生率越高[16-17]。本組資料顯示PNAC的發生率為17.02%(8/47)，與國內外文獻對比，發生率接近，且比例不高。考慮與以下因素有關：主要研究對象體質量為1 000 g以上，均給予了非營養性吸吮，并盡早給予早期微量喂養。同時注意PN的熱卡、成分、持續時間及維生素的供給，但樣本量較小，進一步研究還需多中心、大樣本的統計回顧。

3.2 PNAC的防治措施鑒于上述PNAC發生率的多種相關危險因素，對VLBW可采取以下防治措施：(1)給予非營養性吸吮及盡早經口喂養，以縮短PN時間。(2)避免高熱卡的給入，TPN的熱量控制在70～80 kCal/(kg·d)，當口服喂養熱卡達到75 kCal/(kg·d)后，可停止靜脈營養[18]。(3)使用專用于新生兒的支鏈氨基酸及中長鏈混合的脂肪乳制劑，最大劑量均不超過3 g/(kg·d)。同時注意補充維生素、電解質、微量元素及葡萄糖。(4)藥物的使用。Ng等[19]研究顯示，口服紅霉素可降低PNAC的發生率。Spencer等[20]研究示給予牛磺酸可降低PNAC的發生率，還原性谷胱甘肽預防PNAC亦有積極作用[21]。(4)動態監測TB及DB可早期發現營養支持治療過程中的并發癥，早期發現PNAC，并及早處理。

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Incidence and prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis in infants with very low birth weight.

HUANG He,HE Ai-lan,TANG Bi-lian,XIE Hong-zhong,GU Xiao-lin.Department of Pediatrics,People’s Hospital of Futian District of Shenzhen City,Shenzhen 518033,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the incidence and prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC)in infants with very low birth weight(VLBW).MethodsFrom Jan.2006 to Jun.2010,47 infants with VLBW were given parenteral nutyition(PN)for more than 14 days in the Department of Pediatrics in our hospital. They were divided into two groups:with PNAC or without PNAC.Logistic regression analysis were performed.ResultsThe incidence of PNAC was 17.02%.Logistic regression analysis showed that time to establish enteral nutrition,PN duration,initial time of enteral feeding,glucose accumulation dosage,amino acids accumulate dosage,fat milk accumulate amount are closely related to PNAC.PN duration was the independent high risk factors(OR=3.812, 95%CI 0.039～4.027,P=0.012).ConclusionThe incidence of PNAC increased as the increase of the cumulative amount of PN amino acid,the cumulative amount PN fat emulsion,the time of attaining full intestinal nutrients,thelonger the greater chance of PNAC occurred and the time to establish enteral nutrition.Two important measures to reduce the incidence of PNAC are to start enteral nutrition early and to avoid venous intake for high calorie.

Infant with very low brith weight;Parenteral nutrition;Cholestasis;Incidence

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.11.007

R714.51

A

1003—6350（2012）11—017—04

2012-01-10)

黃河（1976—），女，上海籍，主治醫師，學士。