羥氯喹聯合六味地黃丸治療系統性紅斑狼瘡活動合并妊娠患者療效觀察

曹智君，葉志中，高建華，陳新鵬，何偉珍，孔衛紅

(深圳市第四人民醫院香蜜湖風濕病分院廣東醫學院風濕病研究所，廣東深圳518040)

羥氯喹聯合六味地黃丸治療系統性紅斑狼瘡活動合并妊娠患者療效觀察

曹智君，葉志中，高建華，陳新鵬，何偉珍，孔衛紅

(深圳市第四人民醫院香蜜湖風濕病分院廣東醫學院風濕病研究所，廣東深圳518040)

目的應用潑尼松、羥氯喹和六味地黃丸聯合治療系統性紅斑狼瘡活動合并妊娠，觀察其療效、安全性及妊娠結局。方法32例SLE活動合并妊娠患者，根據治療方案分為激素組(12例)、羥氯喹組(11例)和中西醫結合組(9例)。觀察患者妊娠結局、胎兒結局和狼瘡活動情況。結果妊娠6個月和妊娠末期羥氯喹組和中西醫結合組SLEDAI評分較激素組下降明顯(P＜0.05)，治療性終止妊娠率、早產率和胎兒宮內發育遲緩率也比激素組要低，但差異無統計學意義。新生兒體重、1 min和5 min Apgar評分羥氯喹組和中西醫結合組均高于激素組，但差異無統計學意義。三組耐受性良好，不良反應發生率低，無眼部損害和畸胎等嚴重不良反應。結論潑尼松、羥氯喹和六味地黃丸中西醫聯合治療SLE活動合并妊娠患者有顯著的療效和良好的安全性。

系統性紅斑狼瘡；妊娠；羥氯喹；六味地黃丸；中西醫結合

系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是臨床常見的一種累及多臟器損害的自身免疫性疾病，好發于20～40歲的育齡婦女。處于穩定期的SLE患者懷孕容易誘發SLE活動，活動期SLE患者懷孕可能加重SLE病情。如何治療SLE活動合并妊娠并保全胎兒一直是臨床棘手問題。我們根據本院多年的臨床經驗，發現應用潑尼松、羥氯喹和六味地黃丸聯合治療SLE活動合并妊娠患者的療效、安全性和妊娠結局均較好，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2008-2011年在我院診斷明確的SLE活動合并妊娠患者32例，SLE診斷符合1982年美國風濕病學會(ACR)修訂的SLE診斷標準。SLE活動按SLEDAI評分標準，總分小于或等于4分者為病情穩定期；大于4分者為病情活動期。入選患者年齡22～35歲，平均28.4歲；初產婦14例，經產婦18例；SLE病程3個月～12年，平均5.6年；孕期1.5～4個月，平均2.6月。

1.2 分組根據治療方案分為三組，激素組(12例)、羥氯喹組(11例)和中西醫結合組(9例)，激素組口服潑尼松10～17.5 mg 1次/d；羥氯喹組口服潑尼松10～17.5 mg 1次/d、羥氯喹200 mg 1次/d；中西醫結合組口服潑尼松10～17.5 mg 1次/d、羥氯喹200 mg 1次/d，六味地黃丸9 000 mg 1次/d。

1.3 觀察指標妊娠期間除做常規孕期檢查外，均定期每2個月查血分析，尿分析，肝、腎功能，血沉，C反應蛋白，血清免疫球蛋白，抗核抗體，抗dsDNA抗體，抗SSA抗體，抗SSB抗體，抗磷脂抗體，補體C3、C4，并觀察臨床表現，記錄SLEDAI評分。患者每6個月查一次眼底。妊娠結束后記錄嬰兒狀況。

1.4 統計學處理采用SPSS13.0統計軟件對數據進行處理，數據采用均數±標準差()，采用t檢驗或配對t檢驗進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SLEDAI評分妊娠初期、妊娠6個月及妊娠末期激素組、羥氯喹組和中西醫結合組的SLEDAI評分見表1。妊娠初期三組的SLEDAI評分未見明顯差異，妊娠6個月和妊娠末期羥氯喹組和中西醫結合組SLEDAI評分較激素組下降明顯，SLE癥狀羥氯喹組和中西醫結合組得到了較明顯的改善，而羥氯喹組和中西醫結合組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 激素組、羥氯喹組和中西醫結合組SLE患者妊娠各期的SLEDAI評分情況（，分）

表1 激素組、羥氯喹組和中西醫結合組SLE患者妊娠各期的SLEDAI評分情況（，分）

注：與激素組比較，*P＜0.05。

激素組羥氯喹組中西醫結合組7.83±2.17 7.82±2.14 8.00±2.18 7.67±2.61 5.55±2.11*5.33±2.29*6.50±2.81 4.18±2.23*3.89±2.03*

2.2 妊娠情況激素組12例，正常妊娠8例，早產2例，治療性終止妊娠2例；羥氯喹組11例，正常妊娠9例，早產1例，治療性終止妊娠1例；中西醫結合組9例，正常妊娠8例，早產1例。治療性終止妊娠均見于SLEDAI評分10分以上，妊娠期改善不明顯且有惡化者于28周前終止妊娠。

2.3 胎兒結局激素組足月產8例，早產2例，其中胎兒宮內發育遲緩(Intrauterine growth retardation，IUGR)3例，1例胎兒出生時有短暫呼吸窘迫；出生時體重1 850～3 640 g，平均體重(2 510.00±566.53)g，新生兒出生時1 min和5 min Apgar評分分別為(8.10± 0.99)分和(8.80±0.79)分。羥氯喹組足月產9例，早產1例，其中IUGR 1例；出生時體重1 890～3 710 g，平均體重(2 813.33±497.32)g，新生兒出生時1 min和5 min Apgar評分分別為(8.40±0.84)分和(9.00±0.50)分。羥氯喹組足月產9例，早產1例，其中IUGR 1例；出生時體重2 030～3 680 g，平均體重(2831.00±535.34)g，新生兒出生時1 min和5 min Apgar評分分別為(8.44± 0.88)分和(9.10±0.57)分。三組間新生兒體重、1 min和5 min Apgar評分均差異無統計學意義，但總的看來，羥氯喹組和中西醫結合組胎兒發育要好些。

2.4 不良反應激素組、羥氯喹組和中西醫結合組耐受性均良好，不良反應發生率分別為33.33%、27.27%和22.22%，差異無統計學意義，主要不良反應是胃腸道癥狀和上呼吸道感染，三組都沒有眼部損害和畸胎等嚴重不良反應。

3 討論

SLE是一種疑難的全身性的自身免疫性疾病，20世紀60年代以前SLE的5年生存率只有50%，更不用說SLE合并妊娠的生存率更低。SLE患者妊娠存在很大的風險性，由于妊娠期體內激素改變，雌激素水平升高，誘導多克隆B細胞活化，增加了自身抗體的產生及表達，同時催乳素作為一種免疫應答的刺激劑，也參與妊娠期間的免疫及炎癥反應，從而誘發或加重SLE病情活動[1]。一般建議SLE患者病情緩解或穩定后才考慮妊娠，但隨之新藥物的開發，活動期SLE患者妊娠也可以得到很好的病情控制和胎兒安全。糖皮質激素是治療SLE合并妊娠的主要藥物。潑尼松、甲基潑尼松龍能被胎盤中含有的11-β去氫酶氧化為11-β酮形式從而滅活，劑量≤15 mg/d對胎兒安全，劑量≤30 mg/d時，短期服用對胎兒影響不大，較為安全。陳宏翔等[2]報道應用潑尼松可預防和控制SLE活動，促胎肺成熟，并且對新生兒無副作用，不會發生先天性畸形。而其他激素如地塞米松、倍他米松不能被胎盤氧化,在動物試驗中已發現可對胎兒的腦發育造成不良影響，故不能用于此類患者。

甲氨蝶呤、環磷酰胺、來氟米特、環孢素等藥物因可以造成胎兒生長發育的遲緩、畸形、死產、早產、流產，故在SLE合并妊娠的患者治療中是明確禁用的[3]。非甾體抗炎藥可致產程延長、畸胎、胎兒過度成熟及增加產后出血，妊娠期間也應避免使用。因此，SLE病情活動合并妊娠患者用藥選擇余地少，給治療帶來困難。羥氯喹是被美國FDA批準并推薦用來治療SLE的抗瘧藥，羥氯喹治療SLE的機理主要是能提高細胞漿內pH，抑制自身抗體形成，還能抑制血小板聚集和粘附。許多SLE患者在懷孕前服用羥氯喹[4]，該藥可減少SLE復發，改善狼瘡腎炎的預后，而且患者能很好地耐受，因此懷孕后仍應繼續服用。資料顯示羥氯喹不增加胎兒異常的發生率，不影響妊娠結局，相反，如果孕前服用羥氯喹，而懷孕時停用還會引起SLE復發或病情加重[5]。

中醫認為，SLE患者多為先天素體肝腎陰虧，體質薄弱，陰虛內熱，后天感染濕熱毒邪，烈日曝曬，情志激惹，過度疲勞，婦女經產，飲食不節或藥物過敏為誘發因素。臨床上肝腎虧虛，陰虛火旺之證者多見。六味地黃丸由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、丹皮、茯苓這六味中藥組成，是滋補腎陰的基礎方劑，配伍組方上具有“三補三瀉”的特點，尤適于SLE患者；同時六味地黃丸有提高機體非特異性免疫的功能，促進淋巴細胞轉化，促進免疫功能，增加激素調節等作用，亦可減輕免疫抑制引起的不良反應及抑制免疫功能亢進的作用[6-8]。

本研究通過觀察32例SLE活動合并妊娠患者的狼瘡癥狀改善情況及妊娠結局，發現羥氯喹組和中西醫結合組患者在妊娠末期SLE癥狀得到很大改善，SLEDAI評分較激素組下降明顯，差異有統計學意義。激素組的治療性終止妊娠率、早產率和胎兒宮內發育遲緩率也比羥氯喹組和中西醫結合組要高，三組間新生兒體重、1 min和5 min Apgar評分差異均無統計學意義，但總的看來，羥氯喹組和中西醫結合組胎兒發育較激素組要好些。提示羥氯喹聯合潑尼松治療SLE活動合并妊娠比單純應用潑尼松效果好，而羥氯喹聯合潑尼松配合六味地黃丸中西醫結合治療SLE合并妊娠更有鮮明的特色和獨特的優勢，不但有明顯的治療效果，且能減少激素用量，減輕激素的不良反應，同時能提高正常妊娠率，改善胎兒宮內發育遲緩狀況。

[1]余海燕,劉興會.妊娠合并系統性紅斑狼瘡[J].實用婦產科雜志, 2008,24(7):385-387.

[2]陳宏翔,吳志洪,涂亞庭,等.SLE與妊娠關系的研究進展[J].國際皮膚性病學雜志,2008,34(4):221-223.

[3]呂昭萍.系統性紅斑狼瘡與妊娠[J].皮膚病與性病,2008,2(30): 10-13.

[4]Levy RA,Vilela VS,Cataldo MJ,et al.Hydroxychloroquine(HCQ) in lupus pregnancy:double-blind and placebo-controlled study[J]. Lupus,2001,10:401-404.

[5]Clowse ME,Magder L,Witter F,et al.Hydroxychloroquine in lupus pregnancy[J].Arthritis Rheum,2006,54(11):3640-3647.

[6]翟小琳.中西醫治療系統性紅斑狼瘡35例臨床觀察[J].中醫藥導報,2009,14(6):83-84.

[7]張敏,門燕榮,李興梅.中西醫治療系統性紅斑狼瘡的概況[J].中華實用中西醫雜志,2008,21(8):623-625.

[8]李偉青,王智明.滋陰清熱法治療陰虛內熱型SLE的療效觀察[J].中華實用中西醫雜志,2010,23(4):24-25.

Effect of Hydroxychloroquine and Liuwei Dihuang Wan in the treatment of systemic lupus erythematosus complicated with pregnancy.

CAO Zhi-jun,YE Zhi-zhong,GAO Jian-hua,CHEN Xin-peng,HE Wei-zhen,KONGWei-hong.Xiangmihu Rheumatology Branch,the Fourth People's Hospital of Shenzhen(Shenzhen Rheumatology Institute of Guangdong Medical College),Shenzhen 518040,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo examine clinical efficacy,safety,and pregnancy outcomes in pregnant women with systemic lupus erythematosus(SLE)treated with prednisone,Hydroxychloroquine(HCQ)and Liuwei Dihuang Wan.MethodsThirty-two pregnant SLE patients were divided into three groups based on treatment:glucocorticoid group(12 cases),HCQ group(11 cases)and integrated traditional and western medicine group(9 cases).The pregnancy outcomes,fetal outcomes,and lupus activity during pregnancy were evaluated.ResultsCompared with glucocorticoid group,SLEDAI scores significantly reduced in HCQ group and integrated traditional and western medicine group at six months of pregnancy and the end of pregnancy.The rates of therapeutic abortion,premature delivery and intrauterine growth retardation were slightly lower in HCQ group and integrated traditional and western medicine group than glucocorticoid group,with no statistically significant difference.Newborn weight,one minuteand five minute Apgar scores were higher but not significantly in HCQ group and integrated traditional and western medicine group.Patients in the three groups had similar complications.All the groups had no ophthalmic damage and fetal abnormality.ConclusionThe treatment with prednisone,HCQ and Liuwei Dihuang Wan in pregnant women with SLE has significant curative effect and nicer security.

Systemic lupus erythematosus;Pregnancy;Hydroxychloroquine;Liuwei Dihuang Wan;Integrated traditional and western medicine

R714.25

A

1003—6350（2012）07—012—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.07.005

2011-11-23)

深圳市醫學重點學科建設經費資助(編號：2005C10)

曹智君(1960—)，女，湖南省株洲市人，副主任醫師，本科。