生物全降解冠狀動脈支架的研究進展

馮高科，任 珊，鄭曉新，易 欣(綜述)，蔣學俊(審校)

(武漢大學人民醫院心內科，武漢 430060)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)逐漸成為影響人們生活質量的一大威脅，是引起死亡的重要原因之一。冠心病的支架置入治療以其微創化特點成為近年來冠心病治療發展的重點。但是，當前使用的支架結構均為金屬支架，不能完全降解，存在著諸多弊端，如持續性機械牽拉、異物炎性反應等，從而導致置入部位血管內皮損傷、內膜平滑肌增生、血管內再狹窄、晚期血栓形成等一系列問題。而生物全降解支架可以作為一種“臨時性支架”，在置入后的早期維持有效的血管支撐，達到一定作用時間后完全降解，并且具有良好的生物相容性，因而從根本上克服了永久性金屬支架的諸多缺點與并發癥，并且能夠更好地負載藥物、細胞，通過生物材料的逐步降解而實現攜帶物質控釋及緩釋發揮其功效，成為近期國內外冠心病介入治療研究的前沿熱點。

1 生物全降解冠狀動脈支架的臨床研究進展

目前，已經投入臨床研發并進入臨床試驗的生物全降解支架主要有德國Biotronic公司的可降解鎂合金支架(absorbable metallic stent，AMS)、日本 Igaki公司的Igaki-Tamai支架、美國雅培公司的生物可降解依維莫司洗脫支架(bioabsorbable everolimus-eluting coronary stent system，BVS)、美國 Reva醫療科技公司的REVA支架以及美國生物吸收公司的Ideal支架(表1)。

表1 完全可降解冠狀動脈支架分類

1.1 Biotronik的AMS 生物全降解鎂合金支架的研究代表是 Biotronik公司的 AMS。2007年 Erbel等［1］報道了世界首個前瞻性、非隨機、多中心關于生物可降解鎂合金支架的臨床試驗即PROGRESSAMS。研究中，71枚AMS成功植入63例原發單支病變的患者并進行了為期12個月的隨訪觀察。結果顯示，支架降解早期未見血清肌酸激酶升高，且無缺血事件發生，2個月內支架機械支撐性能良好，隨訪期內無主要不良心血管事件發生。該結果證實了其在人體內應用是安全可行的。血管內超聲(intravascular ultrasound，IVUS)及定量冠狀動脈造影(quantitative coronary angiography，QCA)的結果顯示4個月左右鎂合金支架完全降解，管腔內無支架材料殘留，提示晚期支架內血栓形成的可能性極低。該支架在最初4個月緩慢的降解是為了能夠提供更好的徑向支撐力［2］。一年期隨訪數據同樣顯示無支架內血栓形成，這一結果表明了新一代完全生物降解支架相對于傳統永久性金屬支架具有巨大的優勢，但支架早期的管腔丟失、過早降解，從而導致早期對血管的支撐效果弱于傳統金屬支架這一點卻不容忽視。

為了改進上述AMS-1中存在的不足，新一代鎂合金支架 AMS-2和 AMS-3應運而生［3］。AMS-2是針對AMS-1過多的管腔回縮而設計的，支架表面進行了改進，并且通過改進鎂金屬合金的材料配比以維持更長久的機械穩定性，延緩鎂合金降解的時間。此外，設計改良也增加了X線下的顯影程度。AMS-3通過負載可降解聚合物及藥物進行緩釋來達到減少AMS-2中新生內膜的過度增生的目的。目前研究集中在藥物緩釋的最佳劑量和時間的改進，令人欣慰的是動物實驗已經初步證實了該支架在1個月內具有持續的抗增生效應。

完全可降解鎂合金支架具有諸多優點［4］:①機械力學性能良好，置入后早期支架回縮率低;②組織相容性良好，引起的炎性反應較輕微;③支架可完全降解，逐步恢復血管舒縮性;④同一病變處可以進行多次介入干預;⑤降解產生的鎂離子具有抗心律失常作用。

與目前普通的金屬支架和藥物洗脫支架相比，可降解鎂支架有其獨特的優點，但也存在著許多問題:①在X線下顯影不佳;②置入時需要配合IVUS引導［5］;③降解速率過快，置入人體3個月內基本降解完畢，過早地失去支撐作用，容易因血管負性重構導致再狹窄等;④支架表面未負載任何藥物，導致新生內膜過度增生。這些缺點有待進一步改進支架材料及設計以便更好地應用于臨床。

1.2 PRESTO Igaki-Tamai 日本 Igaki醫療科技公司開發的Igaki-Tamai支架是以聚乳酸PLLA材料制成的形如“之”字螺旋形支架。在1999年，Tamai等［6］公布了以PLLA為材料的Igaki-Tamai支架的動物實驗研究數據，該試驗以Palmaz-Schatz支架為對照，在6個月時Igaki-Tamai支架結構穩定，機械支撐力良好。隨訪中實驗組和對照組沒有觀察到任何支架內血栓，并且在最小管腔直徑和支架內狹窄率上沒有顯著差別;支架植入部位組織切片染色也提示內皮異常增生和炎性反應在可接受范圍。

為了進一步評估Igaki-Tamai支架人體應用的安全性、可行性和有效性。2000年Tamai等［7］首次將生物全降解支架應用于患者并報道了該支架置入人類冠狀動脈內近期及6個月的結果。15例患者共19處靶血管中選擇性置入25枚支架，支架置入后30 d內支架內無血栓形成和主要心臟事件的發生，置入后1 d、3個月和6個月連續行QCA和IVUS檢查沒有發現早期支架回縮、血栓等現象，且再狹窄、病變血管再狹窄的發生率都較低。該實驗第一次證實生物可降解支架與裸金屬支架相比并沒有導致內膜過度增生，并且沒有明顯的支架回縮現象。這些初步的結果表明，冠狀動脈內PLLA支架置入應用于人類是可行、安全和有效的。

隨后Tsuji等［8］報道了該支架另一項1年隨機臨床試驗結果，支架成功置入50例患者。隨訪期間同樣沒有出現與支架置入相關的并發癥，僅出現1例由于手術抗凝藥物用量不足導致的亞急性血栓形成，但無其他負性心臟事件，6個月時靶病變血運重建率為12%，12個月后為17%。上述試驗進一步肯定了該支架在人體內應用的可行性、安全性和有效性。另外，關于該支架的一份4年(1998年9月至2000年4月，平均臨床隨訪時間51個月)臨床隨訪報道［9］中對26例患者6個月血管造影和IVUS檢查隨訪，結果顯示36個月時支架消失無顯影，且4年納入研究的患者總體存活率及免于主要不良心臟事件生存率分別為97.7%和82.0%。該4年臨床隨訪初步表明了Igaki-Tamai支架置入人體后早期提供足夠的支撐力，一定時間后逐步降解且無主要嚴重不良反應，證實其在人體內長期應用的安全性及可行性。

一項長達10年臨床隨訪的報道［10］顯示，98%的患者免于心源性死亡，87%的患者免于非心源性死亡，48%的患者免于罹患主要心臟不良事件。連續的血管造影隨訪顯示，Igaki-Tamai支架最小管腔直徑比較穩定(1年時平均是2.01 mm，10年時平均為2.06 mm)。這一結果再次表明了 Igaki-Tamai支架長期的可行性和安全性，然而置入Igaki-Tamai支架的樣本量有限，仍需要多中心、大型非隨機對照試驗來進一步評估支架進行遠期效果及風險。

Igaki-Tamai支架的致命缺點是支架自我膨脹需要使用相關熱源誘導［8］，即支架需由70℃熱水輸送并撐開，因而大大降低了其臨床操作的安全性。此外，局部加熱可能造成動脈壁壞死，導致過多內膜增生、血小板黏附，最終導致支架植入術后血栓形成。在完成的周圍血管生物降解支架Igaki-Tamai PERSEUS研究［11］后，該支架在歐洲獲批可用于外周血管。但是，基于以上原因并沒有將其用于冠狀動脈。因此，對于該支架未來研發的重點在于改良并改進支架輸送體系，以更安全地應用于人體研究。同時，該支架并沒有負載洗脫藥物，在減輕炎性反應、抗平滑肌增殖、預防再狹窄方面仍需進一步改進。

1.3 雅培的BVS 雅培公司于2006年開發了BVS。該支架同時在歐洲和新西蘭的4個臨床中心開展了ABSORB臨床研究，通過對原發單支冠狀動脈病灶的支架置入治療，來評估BVS在人體內的安全性和相關性能。BVS由兩部分組成:以PLLA材料為骨架以提供支架的支撐，以消旋聚乳酸為材料涂層作為抗增生藥物依維莫司的釋放載體。根據ABSORB Cohort A臨床試驗的早期臨床結果［12］，30例接受支架置入的單一冠狀動脈血管病變患者中，無主要心臟不良事件發生。30 d內無支架內血栓形成，但其中1例患者在46 d時出現非Q波型心肌梗死，雖有少量內膜過度增生，但無支架內血栓形成，該研究初步表明BVS的置入人體的安全性和可行性。

2009年3月，Serruys等［13］發表了 ABSORB 為期2年的臨床及影像學檢查結果。造影證實了該支架在置入2年后確實被吸收，無再狹窄發生和晚期血栓形成，且血管舒縮運動及內皮功能恢復良好。IVUS及光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)顯示管腔面積較6個月時相比有所增加，這種無血管外膜擴張的情況下晚期管腔擴大可能是由斑塊縮小而不是血管重構所致。各項結果表明2年期間BVS是安全的，僅發生1例心臟不良事件，至2年隨訪終點，BVS的臨床效果令人滿意，特別是支架對恢復血管的完整性起到了至關重要的作用。ABSORB Cohort A的3年臨床隨訪［14］顯示，30例置入BVS患者中除了1例患者為非Q波型心肌梗死外，僅有的29例患者無支架血栓事件。心血管不良事件發生率沒有改變(仍為3.4%)［15］。3年臨床隨訪表明了晚期BVS繼續保持著良好的療效。

由于第一代BVS出現的置入后6個月管腔回縮及管腔丟失［16］，雅培公司改進了其支架的聚合物材料制作工藝以及支架的設計，并進行了ABSORB Cohort B的臨床試驗。Serruys等［17］于2010年報道了ABSORB Cohort B的臨床研究結果。45例患者冠狀動脈血管單一病變處置入BVS1.1，其中1例患者死于非Q波型心肌梗死。數據表明該支架置入后不良事件發生率處于低水平，無支架血栓事件發生。IVUS檢查顯示6個月時支架吸收率為2.0%，晚期管腔丟失率為5.4%，其結果與金屬藥物支架相似。針對管腔回縮的問題，Serruys等［18］于2011年報道了另一項BVS1.1的研究，數據表明BVS1.1并不是延遲了管腔回縮的發生時間，而是持續防止早期支架管腔回縮。同時 BVS1.0和 BVS1.1的對比研究［19］顯示，在6個月時無論是晚期管腔回縮、內膜的增殖反應，還是支架性能BVS1.1，都要優于BVS1.0。

2011 年 Brugaletta 等［20］對比了 BVS 1.0、BVS 1.1、XIENCE V三種支架的幾何參數，BVS 1.0與BVS 1.1由相同的材料構成，但設計不同;BVS 1.1與XIENCE V有相同的設計，但支架材料不同。結果顯示，在6個月時三種支架在主要不良心血管事件發生率方面無差別，但BVS較金屬支架置入后6個月的有較低的偏心率及更好的對稱性，其中BVS 1.1引入一種新型高分子材料，較BVS 1.0有更好的性能。此外，Brugaletta 等［21］研究表明，BVS1.1 較 BVS1.0 支架在置入后最初6個月內降解相對緩慢，而支撐作用的時間相對延長，6個月后降解速度加快，在2年時基本實現完全降解。這一系列試驗表明，改進支架合物材料制作工藝以及支架形狀后的BVS1.1，更能促進血管的完整性及功能得以恢復至自然狀態，比藥物洗脫金屬支架有更好的療效。

另據了解，為了積累更多的循證醫學證據，雅培公司已經啟動ABSORB EXTEND研究，該研究將在歐洲、澳洲、拉美和亞洲(包括中國)納入1000例冠心病患者，其冠狀動脈病變情況也比ABSORB Cohort A和Cohort B更為復雜［22-23］。期待該研究結果能更好地促進生物全降解支架臨床研究的進展。

1.4 Ideal支架及REVA支架 其他的生物可降解支架，如美國生物吸收公司的Ideal支架及美國Reva醫療科技公司的REVA支架，并沒有過多地投入臨床研究。Ⅰ期臨床試驗數據表明，REVA支架高于預期的血管內再狹窄發生率，而Ideal支架則因Ⅰ期臨床試驗結果不理想而放棄后續研發。

2 生物全降解支架目前存在的問題及解決方案

2.1 支架力學及載藥問題 支架的最佳持續支撐時間與藥物緩釋作用機制有待進一步闡明，以確保早期支架具有足夠的支撐力。無論是AMS-1鎂合金支架還是BVS 1.0支架，晚期支架內彈性回縮是支架管腔丟失的主要因素。眾多研究表明，在支架置入6個月內避免負性重構是必要的，因此未來研發需要不斷改進支架的材料以及設計工藝來確保支架有效支撐時間及支撐力。

2.2 支架支撐性能方面 現有研究表明，支架脆裂是聚合物支架置入后的潛在危險。與金屬支架不同，這種聚合物支架存在著擴張安置的固有限制，存在由于擴張而破裂的危險。在ABSORB cohort A的臨床試驗中［14］，OCT結果證實1例用 3.5 mm 的球囊擴張3.0 mm的支架從而導致支架破裂。這例患者由于局限性心絞痛癥狀的復發，盡管QCA證實該患者支架置入處血管無顯著狹窄，但還是接受了靶病變血運重建治療。雖然該嚴重不良反應發生率極低，但由于其可能帶來的潛在致命性危險，應該得到足夠的重視。因此，生物全降解支架的改良設計及支架本體生物材料的選擇是未來研發的重中之重。

2.3 生物相容性問題 盡管不少研究都證實了生物可降解支架的材料本體具有一定的良好組織相容性，然而由于現有納入臨床試驗的各類生物可降解支架的材料本體多為聚乳酸，其生物降解后釋放的酸性代謝產物對于置入部位血管的刺激，并因此而導致的局部炎性反應甚至比金屬支架材料長期留存的影響更嚴重。因而，未來生物可降解支架的研發需要尋找或構建一種真正能夠實現完全無毒無害降解的可降解生物材料，以最大化減少材料本身降解釋放所帶來的潛在危害。

2.4 抗增殖藥物涂層或覆膜 現有研究表明，無藥物覆載的可降解鎂合金支架AMS-1、AMS-2具有較高的靶病變血運重建率，如AMS-1［1］研究中45%的管腔回縮歸因于支架置入6個月時的血管內膜過度增生。該數據表明，覆載增殖藥物隨支架降解而洗脫釋放是必不可少的，也更加符合生物可降解支架的臨床適用性及中期有效性。因此，支架本體可以作為覆載生物活性物質，如藥物、細胞或生長因子的載體實現覆載物質的釋放可控，從而實現更加廣泛的臨床效應。根據現有研究結果，藥物涂層可考慮抗凝藥物，如肝素、水蛭素等;抗炎藥物，如地塞米松、甲潑尼龍等;抗遷移及抗增生藥物，如雷帕霉素、紫杉醇、放線菌素D等。內皮母細胞捕獲支架［24］的設計理念也可應用到生物全降解支架的研發中，實現支架完全降解前的早期促內皮修復及中晚期隨支架降解抗增殖藥物釋放以抑制平滑肌細胞增生的作用。另外肝素、精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽及生長因子等生物活性分子［25-27］也可引入支架材料表面以顯著提高生物材料的組織相容性，促進置入部位細胞黏附及生長。

2.5 循證醫學證據 雖已有不少關于生物可降解支架的動物及臨床研究，目前仍缺乏更多樣本量及更復雜冠狀動脈病變的臨床試驗，以證明生物全降解支架比藥物洗脫金屬支架具有更好的支架結構及性能。此外，生物全降解支架置入后的遠期療效及風險評估目前也缺乏足夠的循證醫學證據。

3 展望

最理想的新一代生物全降解冠狀動脈支架的設計理念:是在支架置入術后使病變血管早期具有足夠的機械支撐性能、良好的組織相容性及血栓源性，不引起炎性反應應答，無血管內膜及平滑肌過度增生，相比金屬支架更易攜帶藥物，并能更好地促進內皮修復、抑制平滑肌過度增生及防治再狹窄。隨后支架緩慢降解，并且降解產物安全無害，支架的降解時間與置入部位血管自身修復及正性重構所需的時間相匹配，促進并維持血管正常結構及功能的完全恢復，由此避免相關的潛在風險。

雖然目前生物降解支架的研發仍處于起步階段，但是已初步表現出生物全降解支架極大的應用前景。現有研究表明生物支架的臨床應用原則上是可行的，但現有的生物全降解支架還不夠完善，有待進一步改進。既往研究表明，如果不開發新的支架材料，不重新對現有生物材料的化學結構及物理特性進行改良加工及設計，針對支架負載藥物或細胞的相互作用及機制的研究，生物可降解支架的臨床應用是具有極大困難的。可以預見，在未來的研究中，隨著科技的發展、各專業協作的加強，目前所面臨的問題一定能夠得到有效的解決，生物全降解支架的研發定能取得突破性進展并最終為人類健康造福。

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