加味柴平湯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的臨床研究

葉崢嶸， 杜衛(wèi)星， 吳 琳

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西咸陽 712046;2.十堰市人民醫(yī)院，湖北十堰 442000;3.咸陽市中心醫(yī)院，陜西咸陽 712000)

慢性乙型肝炎 (Chronic hepatitis B，CHB)是機體感染乙肝病毒 (Hepatitis B virus，HBV)后病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)的一類疾病。由于該病具有發(fā)病率高和持續(xù)進(jìn)展的特點，且現(xiàn)階段缺乏有效的治療藥物，因此已成為嚴(yán)重影響人類公共衛(wèi)生的難治性疾病。劉國強教授根據(jù)多年開展中醫(yī)藥臨床科研工作的體會，提出“大辨證理論”指導(dǎo)疑難病中西醫(yī)結(jié)合治療的思路［1］，在其指導(dǎo)下通過“慢性乙肝中醫(yī)證型與病毒復(fù)制關(guān)系的回顧性研究”發(fā)現(xiàn)“濕濁之邪與乙肝病毒密切相關(guān)”［2］。因此，以祛除濕邪為核心并結(jié)合劉國強教授采用“攻下排毒”和“中藥現(xiàn)代藥理研究”治療慢性乙型肝炎的臨床經(jīng)驗［3］，組合成中藥復(fù)方加味柴平湯應(yīng)用于慢性乙型肝炎的臨床治療。現(xiàn)將臨床研究結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 參照2005年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》中符合HBeAg陽性慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］;② 1.0×105Copies/mL≤血清 HBVDNA≤1.0×108Copies/mL;③ 80 IU/L≤ALT≤400 IU/L，TBil≤51.3μmol/L;④ 年齡在18～65歲之間。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者;② 合并有HCV、HDV和HEV感染者;③ 近期服用損傷肝臟藥物或嗜酒者;④自身免疫性肝病或遺傳性肝病患者;⑤3個月內(nèi)接受過系統(tǒng)抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑、腎上腺皮質(zhì)激素治療者;⑥ 妊娠、哺乳期婦女或有心腦血管疾病、腎臟病、糖尿病、高血壓病、精神病、甲狀腺功能異常及其他嚴(yán)重并發(fā)癥者和明顯的造血系統(tǒng)疾病者;⑦依從性差者。

1.2 病例分組和治療方法 將2006年1月—2010年12月在陜西中醫(yī)學(xué)院專家門診部、金秋門診部和陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院名老中醫(yī)工作室，接受治療并符合上述病例選擇的200例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，隨機分為治療組和對照組。治療組采用加味柴平湯 (藥物組成為蒼術(shù)、厚樸、陳皮、柴胡、黃芩、丹參、大黃、田基黃、垂盆草、葉下珠等)治療，每日1劑，常規(guī)煎熬后分兩次口服，每周服用6 d(間歇1 d);對照組采用拉米夫定片(葛蘭素史克公司生產(chǎn)，每片100 mg)口服治療，每日1次，每次100 mg。兩組患者用藥周期均為48周。

1.3 觀察項目 兩組患者均在治療前和治療后12周、24周、36周、48周進(jìn)行肝功能ALT、AST和血清HBV-DNA定量檢測，并觀察患者的臨床癥狀(如疲乏、納差、腹脹和脅痛等)變化。為了客觀評價臨床癥狀的改善，對其進(jìn)行分級計分。0分:無顯著癥狀;1分:癥狀較輕僅偶爾出現(xiàn);2分:癥狀時輕時重或反復(fù)出現(xiàn);3分:癥狀持續(xù)出現(xiàn)且較重。治療結(jié)束后又在停藥24周、48周對兩組患者的肝功能ALT和血清HBV-DNA定量進(jìn)行了隨訪。

1.4 療效評價 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 (2002試行)》［5］及相關(guān)文獻(xiàn)制定。顯效:臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰(≤1.0×103Copies/mL);有效:臨床癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常，血清HBV-DNA＜1.0×105Copies/mL;無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 臨床觀察結(jié)束后，獲得完整研究資料的治療組患者為86例，對照組為51例。治療組中男性52例，女性34例，平均年齡 (38.5±14.8)歲，平均病程 (9.7±4.6)年，肝功能ALT(175.3±82.1)IU/L，AST(121.8±55.3)IU/L，血清HBV-DNA(7.23±0.64)log10Copies/mL;對照組中男性33例，女性18例，平均年齡(42.3±15.7)歲，平均病程 (8.9±3.5)年，肝功能 ALT(196.6±94.4)IU/L，AST(136.9±48.5)IU/L，血清HBV-DNA(6.95±0.93)log10Copies/mL。兩組病例在性別、年齡、病程、肝功能、病原學(xué)檢測等方面經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。

2.2 兩組患者治療后的有效率情況 同期比較，治療組在12周、24周和36周的顯效率低于對照組 (P＜0.01或P＜0.05)，但在48周與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)，在12周、36周和48周的有效率高于對照組 (P＜0.01或P＜0.05)，在12周、24周和48周的總有效率與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)，但在36周的總有效率高于對照組 (P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后有效率情況Tab.1 Effective rate in the two groups after treatment

2.3 兩組患者治療后肝功能和血清HBV-DNA的變化情況 兩組患者治療后異常的肝功能較治療前均有所改善 (P＜0.01或P＜0.05)。同期比較，治療組在12周、36周和48周改善肝功能方面優(yōu)于對照組 (P＜0.01或P＜0.05)，在24周改善肝功能方面與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后肝功能變化和復(fù)常情況比較Tab.2 Comparison of the change and the recovery of liver function after treatment

兩組患者治療后血清HBV-DNA定量較治療前均有明顯降低 (P＜0.01)。同期比較，治療組在12周、24周和36周改善血清HBV-DNA定量方面弱于對照組 (P＜0.01或P＜0.05)，在48周改善血清HBV-DNA定量方面與對照組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。見表3。

2.4 兩組患者治療后臨床癥狀的改善情況

兩組患者治療后臨床癥狀較治療前均有明顯改善 (P＜0.01)。同期比較，治療組在12周、24周和36周改善疲乏、納差和腹脹優(yōu)于對照組 (P＜0.01或P＜0.05)，在12周、24周改善脅痛優(yōu)于對照組 (P＜0.05)，但在應(yīng)用36周和48周改善脅痛方面與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療后HBV-DNA log10Copies/mL變化和陰轉(zhuǎn)率比較Tab.3 Comparison of the changes of HBV-DNA log10 Copies/mL and negative transformation

表4 兩組患者治療后臨床癥狀的改善情況評分Tab.4 The improvement condition of clinical symptoms in the two groups after treatment

2.5 兩組患者治療結(jié)束停藥后ALT和血清HBVDNA定量的異常情況 兩組患者停藥后ALT和血清HBV-DNA定量均有異常改變。同期比較，治療組患者的ALT在停藥后24周和48周異常率低于對照組 (P＜0.01或P＜0.05)，血清HBV-DNA定量異常率在停藥后24周和48周也低于對照組(P＜0.05)。見表5。

表5 停藥后兩組患者ALT、血清HBV-DNA定量的異常率Tab.5 The abnormal rate of ALT and serum HBV-DNA after withdrawal

3 討論

“大辨證理論”是指運用循證醫(yī)學(xué)方法，以中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證方法為基礎(chǔ)，對明確西醫(yī)診斷的某種疾病進(jìn)行臨床流行病學(xué)調(diào)查，應(yīng)用多因素量化分析方法探討該病西醫(yī)發(fā)病關(guān)鍵因素與中醫(yī)常見證候特征的相關(guān)性，以期認(rèn)識中醫(yī)的“證 (病機)”和西醫(yī)的“病”之間存在的相互關(guān)系［6］，繼而針對該證(病機)進(jìn)行立法處方，來實現(xiàn)中醫(yī)藥在該病辯證和辨病兩方面療效的相互統(tǒng)一。在該理論的指導(dǎo)下，對396例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行了中醫(yī)證型與病毒復(fù)制關(guān)系的回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與這一證候特征相關(guān)的患者病毒復(fù)制比較活躍［2］。因此提出中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎應(yīng)以祛除濕邪為核心。柴平湯出自《重訂通俗傷寒論》，方中平胃散具有燥濕運脾、行氣和胃之功效，小柴胡湯發(fā)揮著調(diào)理氣機、和胃降逆和扶正祛邪的作用。因此被選為治療慢性乙型肝炎的基本方。同時，根據(jù)肝炎患者由于腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素吸收入血加重肝臟炎癥的認(rèn)識配伍“攻下排毒”的大黃，使腸道中的細(xì)菌和內(nèi)毒素及時隨糞便排出，加用“中藥現(xiàn)代藥理研究”有治療乙肝作用的中藥垂盆草 (降酶)、田基黃 (降低膽紅素)和葉下珠 (抗乙肝病毒)，組合成復(fù)方加味柴平湯。本研究結(jié)果顯示，該方針對慢性乙型肝炎具有較好的治療作用，不僅能改善患者的臨床癥狀和肝功能，而且有抑制HBV的作用，且停藥后病毒異常率低于拉米夫定。該復(fù)方在24周時改善肝功能與拉米夫定比較無差異 (P＞0.05)，可能與其調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒作用引起的肝細(xì)胞損傷有關(guān)。進(jìn)行中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的臨床療效評價應(yīng)圍繞改善癥狀和微觀檢查指標(biāo)應(yīng)答及生存質(zhì)量三個方面來進(jìn)行［7］，通過上述臨床癥狀和肝功能及HBVDNA定量的改善已表明該方對HBeAg陽性慢性乙型肝炎治療具有較好的臨床療效。

關(guān)于中醫(yī)治療慢性疾病的用藥方法，目前存在患者每天均需服用中藥的現(xiàn)狀。在應(yīng)用中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的過程中，根據(jù)劉國強教授的指導(dǎo)每次為患者開具6劑量的中藥處方，要求其下周來復(fù)診一次，以期增加患者的復(fù)診率和依從性，有效觀察了患者用藥后的相關(guān)信息。如此就出現(xiàn)了間歇用藥的情況。中醫(yī)藥的治療慢性乙型肝炎是直接作用于病毒還是通過免疫調(diào)節(jié)間接發(fā)揮抗病毒效應(yīng)，目前尚不清楚。有學(xué)者提出中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在通過調(diào)節(jié)機體的免疫功能，尤其是特異性細(xì)胞免疫功能來清除HBV［8］。因此，間歇性使用中藥使機體逐步恢復(fù)自身的抗邪能力應(yīng)該更合乎中醫(yī)藥“以調(diào)為主，以平為期”的特點。當(dāng)然這種用藥方法也和IFN治療慢性乙型肝炎的用藥規(guī)律具有相似性［9］。本研究中加味柴平湯間歇用藥是否有進(jìn)一步深入探討的價值，還應(yīng)在以后治療中與持續(xù)用藥進(jìn)行對照研究。396例患者癥狀出現(xiàn)頻率由高到低排在前五位的分別是疲乏、納差、腹脹、便溏和惡心。由于本方在配伍中應(yīng)用了“攻下法”，用藥后便溏出現(xiàn)率明顯增加，但患者描述用藥后便溏多為一日1～2次，暢利便下黑色稀糞且便后自覺身體舒服，停用該藥后的大便均恢復(fù)正常。

［1］劉國強.乙肝病人的最佳選擇［M］.南昌:江西科技出版社，2007:318.

［2］杜衛(wèi)星，葉 青，葉崢嶸.慢性乙肝中醫(yī)證型與病毒復(fù)制關(guān)系的回顧性研究［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2008，32(2):179-180.

［3］葉崢嶸，謝立芳，杜衛(wèi)星.劉國強治療慢性乙型肝炎臨床經(jīng)驗［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2004，31(8):627-628

［4］中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中華傳染病雜志，2005，23(6):421-431.

［5］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)［M］.北京:中國醫(yī)藥科技出版社，2002:143-151.

［6］葉崢嶸，劉國強.中西醫(yī)結(jié)合的出路［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，9(4):53-55.

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［8］王常松，周嘉鶴，吳銀盤，等.從慢性乙型肝炎治療總體策略看中醫(yī)治療優(yōu)勢與存在的問題［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2010，37(4):636-638.

［9］葉崢嶸，吳 琳.中醫(yī)藥治療慢性乙肝“五個結(jié)合”的思路和方法［J］.江蘇中醫(yī)藥，2012，44(2):1-3.