阿立哌唑與坦度螺酮聯合應用改善女性精神分裂癥患者認知功能

劉 潔，白錄東，徐成敏*，李大江

(1.山東大學醫學院千佛山校區，山東濟南250061;2.山東省精神衛生中心精神科，山東濟南250014;3.乳山市康寧醫院心理科，山東威海264500)

多數精神分裂癥患者存在認知功能障礙，認知缺陷是精神分裂癥的核心和持續癥狀，改善認知損害將促進精神分裂癥患者恢復整體功能，回歸社會。非典型抗精神病藥阿立哌唑是一種二氫喹啉酮類抗精神病藥，它在化學結構和藥理作用機制上均不同于其他抗精神病藥，對多巴胺D2和5HT1A受體有部分激活性。無論是基礎實驗還是臨床實驗均可證明具有5HT1A受體神經傳導的非典型抗精神病藥可改善患者的陰性癥狀和認知功能［1－2］。坦度螺酮是具有激動5HT1A受體的抗焦慮藥物，其對認知功能的影響受到越來越多專業人士的關注。目前國外有許多研究證實坦度螺酮和典型抗精神病藥物聯用可改善精神分裂癥患者的認知功能［3－7］，但沒有詮釋是否將俗稱第3代抗精神病藥物的阿立哌唑和坦度螺酮聯用可更大程度改善認知功能，本研究目的是比較阿立哌唑聯合坦度螺酮對認知功能的影響是否優于單純應用阿立哌唑。

1 材料與方法

1.1 研究對象

病例來源于山東省精神衛生中心2010年03月～2011年06月住院的精神分裂癥的女性患者(避免男女患者對藥物劑量的差異)，符合CCMD-3精神分裂癥的診斷標準，年齡在18～59歲，漢密爾頓焦慮量表總分≤7。簽署知情同意書。排除標準:排除軀體疾病及腦器質性疾病，無藥物濫用史，入組前4周內未服過精神藥物與抗癲癇藥。入組的100例患者采用隨機對照研究方法，按隨機數字表法隨機分成實驗組和對照組。實驗組脫落3例，2例因家事提前出院，1例家屬因經濟原因要求換藥。對照組脫落6例，3例因無法耐受副作用要求換藥，2例因家事提前出院，無法隨訪。參與者:由兩名經培訓的精神科臨床醫師評定所有量表，量表一致性檢驗Kappa≥0.90。

1.2 研究方法

實驗組坦度螺酮第1～2周劑量為15 mg/d，分3次，飯后口服，若無不良反應，則將劑量加至30 mg/d;阿立哌唑起始劑量10 mg/d，1周內加至30 mg/d。對照組:阿立哌唑用法和劑量同實驗組。療程:8周。實驗過程中有失眠的患者可臨時合用苯二氮卓類藥物，睡眠改善后停用。

1.3 精神病理性癥狀評定及認知功能評定

于入院時、8周末對患者進行PANSS評分。減分率≥75%為臨床痊愈，PANSS減分率≥50%且﹤75%為顯著進步，PANSS減分率≥25%且﹤50%為進步，PANSS減分率﹤25%為無效。WCST及注意廣度測驗在入院時和8周末分別測試兩次，進行認知功能的評定。

1.4 主要結局觀察指標

兩組患者治療前后PANSS評分、減分率以及臨床療效，注意廣度測試和WCST分值改變。

1.5 統計學分析

采用SPSS17.0統計分析軟件包。組間比較定量資料采用t檢驗，ANOVA方差分析。計數資料的比較采用卡方檢驗。

2 結果

2.1 研究對象的一般資料

實驗組47人，平均年齡(37±7)歲，病程(13.3±4.5)年，PANSS總分平均(91±32)分。對照組44例，平均年齡(40±8)歲，病程(14.2±3.9)年，PANSS總分平均(86±35)分。上述各項指標兩組間無顯著差異。

2.2 兩組PANSS總分和臨床療效比較

兩組PANSS總分、陽性和陰性分值均較治療前降低，且同期兩組間比較各分值差異均無顯著性。實驗組痊愈4例，有效39例，無效8例，有效率為82.9%。對照組痊愈4例，有效36例，無效8例，有效率為81.8%，兩組間無差異。

2.3 注意廣度測驗評定結果(表1)

8周末兩組言語記憶、數字序列、持續操作變化值均較治療前明顯提高。且上述3項變化值實驗組顯著高于對照組(P＜0.05或0.01)。

2.4 威斯康星卡片分類測驗(表2)

8周末兩組完成分類數、錯誤應答數、非持續性錯誤數均較治療前改善。實驗組上述3項分值改善顯著優于對照組(P＜0.01或0.05)。

2.5 兩組藥物不良反應量表(TESS)的評定

實驗組有2例出現震顫，對照組9例，兩組間比較χ2=6.042(P＜0.05)，其他副作用無顯著差異(表3)。

表1 注意廣度測驗Table 1 Attention span test(±s)

表1 注意廣度測驗Table 1 Attention span test(±s)

＊P ＜0.05，＊＊P ＜0.01，compared with before;#P ＜0.05，##P ＜0.01，compared with patient without tandospirone．

verbal memory sequence of numbers maze test co group number of eks baseline 8 weeks patients with tandospirone 47 16.0±6.8 26.7±8.5＊＊##13.3±6.5 31.8±9.2＊＊## 6.6±5.9 6.7±6.0 2.8±2.5 6.2±3.3＊＊#subjects ntinuous operation baseline 8 weeks baseline 8 weeks baseline 8 we patientsv without tandospirone 44 15.7±6.3 20.8±7.4＊＊ 15.3±6.4 27.0±9.5＊＊ 8.0±6.0 7.3± 5.5 3.5±2.5 4.7±2.6*

表2 威斯康星卡片分類測驗Table 2 Wisconsin card sorting test(±s)

表2 威斯康星卡片分類測驗Table 2 Wisconsin card sorting test(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with before;#P ＜0.05，##P ＜0.01 compared with patient without tandospirone．

categories completed response errors non-pe group number of eks baseline 8 weeks patients without tandospirone ubjects rsistent errors conceptual level response baseline 8 weeks baseline 8 weeks baseline 8 we 47 1.9±1.4 4.7±0.9＊＊## 77.1±24.754.4±21.8＊＊#63.2±23.037.6±15.7＊＊##30.1±18.7 33.6±21.0 patients without tandospirone 44 2.4±1.5 3.5±1.4＊＊ 76.2±24.265.5±23.1* 62.5±23.351.8±21.6*31.7±23.4 40.7±24.7

表3 兩組藥物不良反應量表(TESS)的評定Table 3 Assessment of adverse recaction(%)

3 討論

認知功能是指個體認識事物及現象，獲得知識和解決問題的能力。有研究提示［8］，精神分裂癥患者較健康成人存在整體上的認知功能損傷。目前抗精神病藥物雖然能在一定程度上改善患者的認知功能，但跟正常人相比仍有很大的差距［9］。因此，更大程度地尋求改善認知功能的藥物迫在眉睫。有研究表明，5HT1A受體拮抗劑通過拮抗海馬和大腦皮質突觸后膜的5HT1A受體，釋放乙酰膽堿和谷氨酸［10］，從而改善阿爾茨海默病的認知功能。坦度螺酮可刺激5HT1A自受體，對5HT的釋放起抑制作用，同時又弱化突觸后5HT1A受體，發揮受體拮抗劑相似的作用，改善認知功能。

本研究結果表明，治療后實驗組和對照組PANSS分值及其臨床療效比較無差異，提示聯合應用在改善精神癥狀方面不明顯。TESS中對照組出現震顫例數較實驗組顯著增多。提示添加坦度螺酮可減少患者的不良反應，可能是坦度螺酮有中樞肌松作用和抗痙攣作用。

在認知測驗中，對照組治療前后語言記憶、數字序列、執行功能及總分類數分值增高，錯誤應答數和非持續性錯誤數明顯降低，說明單用阿立哌唑可有效提高患者認知功能，這和許多國內外專家結果一致［4－5，11］。實驗組上述 6 項結果與對照組相比有顯著性差異，證明坦度螺酮和阿立哌唑聯用可有效改善患者的認知功能。可能的機制如下:1)阿立哌唑和坦度螺酮均為部分5HT1A受體激動劑，兩者通過平衡激動5HT1A受體和拮抗D2受體，增加多巴胺和乙酰膽堿的釋放。2)兩者的協同作用使5HT1A受體激動劑優先活化突觸前5HT1A受體以及位于脊神經高度敏感性的受體，這些受體對5HT1A形成負反饋調節，抑制突觸后5HT1A的釋放，達到改善認知功能的目的［12］。

［1］Bruins Slot LA，Kleven MS，Newman-Tancredi A．Effects of novel antipsychotics with mixed D(2)antagonist/5-HT1A agonist properties on PCP induced social interaction deficits in the rat［J］．Neuropharmacology，2005，49:996－1006．

［2］Sumiyoshi T，Meltzer HY．Serotonin 1A receptors in memory function［J］．Am Psychiatry，2004，56:1498 －1505．

［3］Sumiyoshi T，Matsui M．Enhancement of Cognitive Performance in Schizophrenia by addition of tandospirone to neuroleptic treatment［J］．Psychopharmacol，2001，158:1722 －1725．

［4］Sumiyoshi T，Matsui M．The effect of tandospirone，a serotonin(1A)agonist，on memory function in schizophrenia［J］．Am J Psychiatry，2001，49:861－865．

［5］Sumiyoshi T，Matsui M，Nohara S，et al．Enhancement of cognitive performance in schizophrenia by addition of Tandospirone to neuroleptic treatment［J］．Am J Psychiatry，2001，158:1722－1725．

［6］Sumiyoshi T，Higuchi Y，Matsui M，et al．Effective adjunctive use of tandospirone with perospirone for enhancing verbal memory and quality of life in schizophrenia［J］．Neuro-Psychopharmacology，2009，31:965 －967．

［7］趙義林，孫金榮，程灶火，等．精神分裂癥患者認知功能及其影響因素研究［J］．實用臨床醫學，2009，13:9 －11．

［8］陳歡，姚樹橋．精神分裂癥患者與正常人WAIS-III測試結果比較［J］．中國臨床心理學雜志，2009，17:159－160．

［9］Yasuno T，Suhara T，Ichimiya T，et al．Inhibitory effect of hippocampal 5-HT1A receptors on human explicit memory［J］．Am J Psychiatry，2003，160:334－340．

［10］Sumiyoshi T，Park S，Jayathilake K，et al．Effect of buspirone，a serotonin1A partial agonist，on cognitive function in schizophrenia:A random，double-blind，placebo-controlled study［J］．Schizophr Res，2007，95:158 －168．

［11］朱逸溪．奧氮平和利培酮及阿立哌唑對慢性精神分裂癥患者認知功能的影響［J］．中華臨床醫師雜志，2010，4:1709－1712．

［12］孫宏俊，繆金生，王孝祥．坦度螺酮治療增齡性記憶障礙的研究［J］．藥物與臨床，2009，30:71－73．