類固醇糖尿病患者53例臨床特點分析

邱杰山 胡作祥 沈水娟 李青華 王時敏

類固醇糖尿病患者53例臨床特點分析

邱杰山 胡作祥 沈水娟 李青華 王時敏

目的觀察類固醇糖尿病(SDM)患者的一般臨床表現、血糖波動特點及血清胰島素(INS)及C肽釋放特點，探討SDM的發病機制，以期有助于對SDM的早期診斷及合理治療。方法服用糖皮質激素(GC)治療的患者53例，收集患者的一般臨床資料，并行INS及C肽釋放試驗，與正常對照組進行比較。結果年齡、陽性家族史等是GC誘發SDM的高危因素。尿糖、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)的測定有助于對SDM的早期診斷。SDM患者全天血糖波動呈現下午至睡前血糖較高而早晨及空腹血糖僅輕度升高的特點。SDM組患者30min及60min血清INS及C肽均較正常對照組低(P＜0．01)，提示SDM患者體內INS存在相對或絕對不足。SDM患者血清INS及C肽的達峰時間較正常對照組明顯延遲(P＜0．01)，且SDM患者180min血清INS及C肽水平均未恢復至空腹水平(P＜0．05)，提示SDM患者存在胰島β細胞分泌功能異常和胰島素抵抗(IR)。結論需提高對SDM早期診斷的警惕性，INS相對或絕對不足、胰島β細胞分泌功能異常和IR是SDM發生、發展的重要機制。

類固醇糖尿病胰島素C肽臨床特點

資料與方法

1．臨床資料:收集筆者所在科室2006年6月～2011年4月住院經臨床及實驗室檢查診斷的SDM患者共53例，其中男性28例(52．83%)，女性25例(47．17%)，平均年齡54．12 ±16．63歲。原發病構成譜:腎病綜合征11例(20．75%)，慢性腎小球腎炎10例(18．87%)，狼瘡性腎炎13例(24．53%)，紫癜性腎炎5例(9．43%)，移植腎抗排異5例(9．43%)，系統性小血管炎3例(5．66%)，間質性腎炎2例(3．77%)，痛風2例(3．77%)，類風濕關節炎2例(3．77%)，所有病例在應用GC前均無糖耐量異常，在使用GC治療期間出現血糖升高，達到1999年WHO糖尿病診斷標準［1］。以45例健康體檢者作為對照組。

2．方法:收集所有患者的一般臨床資料如年齡、家族史等。收集患者晨尿行尿常規。在未使用口服降糖藥及INS之前行全天8次血糖監測，血糖監測使用Accu－check performa卓越型血糖儀及卓越金銳血糖試紙(羅氏診斷產品上海有限公司)。并行INS及C肽釋放試驗，INS、C肽監測使用天津德普生物技術有限公司試劑，儀器為FJ－2008PS放射免疫計數器。收集血糖監測、INS及C肽釋放試驗數據，進行統計學分析。

3．統計學方法:應用SPSS 16．0統計學軟件包，計量資料用均數±標準差±s)表示，計數資料采用百分率表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析法，P＜0．05為差異有統計學意義。

結果

1．患者一般情況分析:本研究中53例SDM患者中年齡最小的僅8歲，最大79歲，平均年齡54．12± 16．63歲，其中40歲以上占79．2%，其中有糖尿病陽性家族史者11例(20．8%)，提示年齡、陽性家族史等是GC誘發SDM的高危因素。患者中尿糖陽性者43例(81．1%)，首次發現血糖偏高時測定的HbA1c值偏高，平均為8．08±1．83，臨床表現為口干、多飲、多尿者6例(11．32%)，提示尿糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)的測定有助于對SDM的早期診斷。

2．53例SDM患者全天血糖波動特點:SDM患者全天8次血糖監測結果(mmol/L)如下:02:00時早餐前30min、早餐后2h、中餐前30min、中餐后2h、晚餐前30min、晚餐后2h、21:00時的血糖值分別為11.19±4．68、9．67±5．01、14．33±5．14、13．22± 5.87、16．52±6．06、15．15±6．98、15．70±5．76、1 4.75±5.42mmol/L。由圖1可見SDM患者餐后血糖均明顯偏高，其中以中餐后2h為高峰，達16．52± 6．06mmol/L，晚餐后至21:00血糖均處于較高狀態，而臨晨血糖偏低，早餐前血糖平均值為9．67± 5.01mmol/L。

圖1 SDM患者全天血糖波動線圖

3．SDM患者血清INS、C肽釋放特點分析:SDM組及正常對照組INS、C肽釋放試驗測定結果見表1，從表1可見:0min時兩組患者血清INS及C肽值比較無統計學差異。而30min及60min時SDM組患者的血清INS及C肽均較正常對照組低(P＜0．01)，提示SDM患者體內INS存在相對或絕對不足。正常對照組血清INS的達峰時間為46．15±15．57min，C肽為48．46±15．19min;SDM組血清INS的達峰時間為101．54±43．37min，C肽為129．23±33．29min，二者比較P＜0．01，有統計學差異，提示SDM組患者血清INS及C肽達峰時間明顯延遲。正常對照組空腹與180min血清INS及C肽值比較無統計學差異，而SDM組180min血清INS及C肽值未恢復至空腹的基本水平，二者P＜0．05，有統計學意義，提示SDM患者存在胰島β細胞分泌功能異常和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)(表2)。

表1 SDM組與正常對照組血清INS、C肽測定結果

表2 空腹與180min血清INS、C肽值比較

討論

GC因其多種生物學作用被廣泛用于臨床多種疾病的短程或長程治療。在發揮治療作用的同時，也不可避免地引發一系列不良反應，血糖異常便是其中常見的情況之一［4］。SDM在世界衛生組織糖尿病診斷及分型中屬于特殊類型糖尿病范疇，在GC治療過程中其發生率約10%～40%［5］。GC誘導SDM的機制目前認為有以下幾個方面:①促進肝糖原異生。一方面GC促進氨基酸、脂肪酸和甘油三酯的釋放，使得糖異生的底物增多，葡萄糖利用受到抑制;另一方面GC能增強糖異生過程的限速酶——烯醇化酶的表達，加速糖異生［6］;②抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用。研究顯示，GC不僅抑制INS與其受體的結合，更會降低外周組織對糖的攝取和利用［7］;③GC的異常升高增強了生長激素、腎上腺素、胰高血糖素等其他升糖激素的作用［8～10］;④GC除了有誘導IR的作用外，近年來的研究更進一步揭示了其對胰島功能還很可能有損害作用，大量的GC可以抑制葡萄糖刺激后的血清INS釋放［11］。

SDM的發生與許多險因素相關。年齡是其高危因素之一，既往的觀察認為年齡＞40歲以上者服用GC出現SDM比較多見，本研究涉及的患者中年齡最小的僅8歲，最大79歲，平均年齡54．12±16．63歲，其中40歲以上占79．2%，與既往的臨床觀察相符合［12］。此外有糖尿病家族史者易發，Donihi等［5］回顧性分析了50例SDM患者家族史，發現其中有陽性家族史者12名，占24%，本研究中，53例患者中陽性家族史者11例，占20．8%。此外，GC減少腎小管對葡萄糖的重吸收，故SDM患者腎糖閾降低，尿糖量與血糖量不成正比，尿糖量明顯高于血糖量，本研究中有43例患者尿糖陽性，占81．1%，提示在臨床工作中注意觀察尿糖變化情況可能有助于對SDM的早期診斷。HbA1c可以反映患者近2～3個月的血糖控制情況，本研究中SDM組患者的平均HbA1c偏高，達8．08±1．83，說明目前臨床醫師對SDM的早期診斷意識還較缺乏，對SDM的診斷存在滯后性。服用GC后可促進胃酸分泌，故患者常出現食欲亢進等表現，但在臨床工作中易于將患者的多食誤認為是服用GC的原因，而導致SDM的漏診，本組觀察對象中，雖然只有6例(11．32%)的患者有明顯的多飲、多食、多尿癥狀，但是也應該引起臨床工作者的足夠重視。

關于GC誘導SDM發生的時間既往各家報道大不相同，蕭建中等［13］觀察132例使用超大劑量GC治療的急性呼吸系統綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)患者，發現GC誘發SDM的平均天數為17．5天，最短為7．7天。而也有學者統計GC誘導SDM發生的平均時間為6周左右［14］。本實驗中服用中效類GC如醋酸潑尼松片、醋酸潑尼松龍片、甲潑尼松龍片的患者40例(75．47%)，長效GC如地塞米松的患者13例(24．53%)，GC誘導SDM發生的最長時間為25個月，最短0．5個月，平均11．67 ±9．90個月，較文獻報道的誘導期長，考慮可能與種族差異及患者使用GC的方法及劑量所造成的差異相關。此外，本研究中，53例患者在首次發現血糖偏高時測定的HbA1c值偏高，平均8．08±1．83，提示了SDM診斷的滯后，這也是造成上述差異的一個很重要原因。

雖然SDM的發病過程與2型糖尿病有很多相似之處，但其在臨床表現上有其獨特性［15］。一般來講，口服GC多為中效制劑，其半衰期為12～36h，因此，SDM患者的血糖波動表現在餐后，特別是下午至睡前血糖較高而早晨及空腹血糖僅輕度升高的特點。本項研究對SDM患者血糖波動的數據統計顯示患者餐后血糖均明顯偏高，其中以中餐后2h為高峰，達16．52±6．06mmol/L，晚餐后至21:00血糖均處于較高狀態，由此提示SDM的早期診斷要關注餐后血糖，尤其是中餐及晚餐后。SDM患者獨特的血糖波動特點，提示在臨床工作中應根據此類患者的具體情況作相應的藥物調整。

INS及C肽釋放試驗對糖尿病人的診斷及評價糖尿病人胰島β細胞功能都有重要的意義。為了探討SDM的發病機制，更好地指導臨床用藥，我們對SDM患者進行了INS及C肽釋放試驗，并與正常對照組進行比較。統計結果顯示，SDM組患者30min及60min血清INS及C肽均較正常對照組低，表明SDM患者INS分泌曲線呈現低平狀態，提示SDM患者體內INS存在相對或絕對不足。對兩組患者血清INS及C肽釋放達峰時間的比較顯示，SDM患者血清INS及C肽的達峰時間較正常對照組明顯延遲，且SDM患者180min血清INS及C肽水平均未恢復至空腹水平，提示SDM患者存在胰島β細胞分泌功能異常和IR。因此在臨床治療SDM時應根據不同患者的不同特點，適當地選用INS及胰島素增敏劑，此外適當的運動鍛煉對SDM患者也是適合的。

SDM是GC治療過程中易于出現的并發癥，其發病隱匿，多數患者無明顯或特異的臨床表現，易于漏診而造成不良后果，延誤患者病情，對服用GC患者應重視其家族史、年齡、治療療程等因素。定期檢測血糖、HbA1c及尿糖等指標將更加有助于SDM的早期診斷。另外，胰島β細胞分泌功能異常、IR及體內INS相對或絕對不足等諸多因素均參與了SDM的發生及發展。雖然本研究所觀察的對象樣本量有限，但也對SDM患者一般臨床表現、體內INS及C肽變化情況等方面做了一些有益的探索。期待有更大樣本的關于SDM診治的循證醫學的研究，以期為SDM的預防、早期診斷及治療作出更大的貢獻。

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14Vondra K．Glucocorticoids and diabetes mellitus［J］．Vnitr Lek，2006，52(5):493－497

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(收稿:2011－08－22)

(修回:2011－09－14)

A Clinical Analysis of 53 Patients with Steroid Diabetes Mellitus．

Qiu Jieshan，Hu Zuoxiang，Shen Shuijuan，Li Qinghua，Wang Shimin．Department of Nephrology，Shaoxing People's Hospital，Zhejiang 312000，China

ObjectiveTo investigate the characteristics of clinical manifestations，blood glucose fluctuations，insulin(INS)release and C－peptide release of the patients with steroid diabetes mellitus(SDM)，in order to contribute to the early diagnosis and treatment of SDM．MethodsInformation of total 53 patients with chronic kidney disease(CKD)who took glucocorticoid(GC)treatment were collected．The INS and C peptide release tests were done．ResultsAge and positive family history were the high risk factors inducing the development of SDM in patients who took the GC treatment．The positive expression of urine glucose and elevated glycosylated hemoglobin A1c(HbA1c)were helpful for the early diagnosis of SDM．Blood glucose elevated significantly during the period from post－lunch to bedtime but morning and fasting blood glucose only mildly elevated were the characteristics in patients with SDM．In the group of SDM，INS and C peptide were lower than the normal control group in 30min and 60min(P＜0．01)，suggesting that there was a considerable or absolute insulin deficiency．In patients with SDM，the peak time of INS and C peptide was significantly delayed(P＜0．01)，the levels of INS and C peptide could not restore to the levels of empty stomach(P＜0．05)，suggesting that there was a dysfunction of β－cell and insulin resistance．ConclusionThe vigilance of early diagnosis of SDM should be improved．Relative or absolute deficiency of insulin，islet βcell secretary dysfunction and insulin resistance were important mechanisms in the development of SDM．

Steroid diabetes mellitus;Insulin;C peptide;Clinical features

類固醇糖尿病(steroid－induced diabetes mellitus，SDM)是指由于內源性或外源性糖皮質激素(glucocorticoid，GC)過多而導致的一種糖代謝紊亂，屬于繼發性糖尿病范疇［1］。GC是所有藥物中對糖代謝影響最大的藥物，其以超生理劑量的形式在減輕炎性反應、減少滲出、抗過敏、抗毒素、免疫抑制等方面發揮了重要的作用。但是，GC的藥理特性恰是一把“雙刃劍”，在發揮治療作用的同時，也可能產生一系列不良反應，SDM則是其中較為常見的一種［2］。免疫抑制治療是多種慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的基本治療方案，近年來，隨著CKD患者數量的增加及GC在CKD患者中的廣泛應用，SDM已成為腎臟病科較為常見的一種疾?。?］。本文旨在探討SDM患者較為特異的臨床表現、血糖波動特點及其血清胰島素(insuline，INS)及C肽釋放特點，以期能對SDM的臨床特點及發病機制做進一步有益的探索，更好地指導臨床對SDM的早期診斷及合理用藥。

312000浙江省紹興市人民醫院腎內科