手性Salen-Co(Ⅱ)絡(luò)合物催化芳香酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)
——推薦一個(gè)綜合化學(xué)實(shí)驗(yàn)

張道 牛國(guó)興 高翔

(復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系 上海 200433)

1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/h2>

(1) 掌握有關(guān)手性及手性化合物的相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí)；(2) 了解手性金屬配合物在催化不對(duì)稱有機(jī)反應(yīng)中的應(yīng)用；(3)熟悉芳香酮不對(duì)稱還原反應(yīng)的催化原理；(4) 掌握手性化合物的分離、分析方法。

2 實(shí)驗(yàn)原理

在立體化學(xué)中，手性化合物分子存在著互為鏡像關(guān)系且不能完全重合的對(duì)映異構(gòu)體，手性化合物的非對(duì)稱性會(huì)導(dǎo)致偏振光的旋轉(zhuǎn)，被稱為光學(xué)活性。如果使偏振光的平面按順時(shí)針方向發(fā)生偏轉(zhuǎn)，則稱該物質(zhì)為右旋的，用正號(hào)(+)表示；反之，使偏振光的平面按逆時(shí)針方向偏轉(zhuǎn)，則稱該物質(zhì)為左旋的，用負(fù)號(hào)(-)表示。以酒石酸為例，有3種空間結(jié)構(gòu)，分別稱為右旋(+)、左旋(-)和內(nèi)消旋酒石酸。手性化合物的兩個(gè)對(duì)映體具有數(shù)值相等但方向相反的比旋光，等量的右旋和左旋對(duì)映體混合后，旋光將彼此抵消而不具光學(xué)活性，稱為外消旋體，表示為(±)或rac-。但如果一個(gè)對(duì)映體的量超過了另一個(gè)，該混合物就具有了光學(xué)活性。分子內(nèi)含有相像的手性碳原子，但因具有對(duì)稱因素而形成的不旋光性化合物稱為內(nèi)消旋體，一般在分子名稱前加前綴meso-來表示。

手性化合物的對(duì)映體雖然在結(jié)構(gòu)上很相似，在非手性環(huán)境中物理性質(zhì)(如溶解度、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)等)也基本相同(在手性環(huán)境中不一定相同，例如，在手性溶劑中，一對(duì)對(duì)映體的溶解度就不一定相同)，但所起的作用卻往往大相徑庭。獲得光學(xué)純的手性化合物對(duì)生物學(xué)、化學(xué)或藥學(xué)都有非常重要的意義。譬如，苯并嗎啡的一對(duì)對(duì)映體，其中(-)型對(duì)映體具有非常好的鎮(zhèn)痛效果，而且不會(huì)產(chǎn)生藥物依賴性；而(+)型對(duì)映體止痛效果很差，且長(zhǎng)期使用易成癮。獲得光學(xué)純化合物的方法很多，常見的有：① 拆分；② 天然產(chǎn)物的修飾；③ 生物轉(zhuǎn)化；④ 化學(xué)劑量的不對(duì)稱合成；⑤ 不對(duì)稱催化等。其中化學(xué)拆分是用于分離外消旋體的一種應(yīng)用最廣的經(jīng)典方法，大多數(shù)光學(xué)活性藥物的生產(chǎn)均用此方法。其原理是利用具有光學(xué)活性的試劑作為拆分劑，與被拆分物作用形成溶解度差異較大的非對(duì)映立體異構(gòu)體鹽，將它們分離后再脫去拆分劑，便可以分別得到一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。適用于光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸。該方法得到的對(duì)映體光學(xué)純度高，安全性好。其缺點(diǎn)是，通常只有一種光學(xué)對(duì)映體是有用的，從原子經(jīng)濟(jì)和產(chǎn)率的角度來看，應(yīng)在盡可能早的階段引入不對(duì)稱的手性中心，以排除非預(yù)期的光學(xué)異構(gòu)體，并仔細(xì)考慮簡(jiǎn)捷合成原則。

不對(duì)稱催化反應(yīng)可以高選擇性地將潛手性和非手性底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)品，被認(rèn)為是合成具有高光學(xué)活性化合物的最有經(jīng)濟(jì)效益、最具發(fā)展前景的方法[1]。金屬配合物催化和有機(jī)小分子催化及生物催化一道成為當(dāng)今手性不對(duì)稱催化的主流領(lǐng)域。在過去的幾十年里，化學(xué)家合成了許多手性金屬配合物，并用于不對(duì)稱催化中，使不對(duì)稱催化領(lǐng)域得到突飛猛進(jìn)的發(fā)展。

Salen配體就是一種用途廣泛的手性配體，通常由水楊醛、取代水楊醛和手性胺縮合而成。目前,主要從水楊醛上引入取代基和選擇手性氨基醇和手性二胺兩個(gè)方面對(duì)手性Salen金屬催化劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。由于Salen配體的手性碳上的基團(tuán)及苯環(huán)上的取代基對(duì)不對(duì)稱誘導(dǎo)起決定性作用，相應(yīng)的金屬配合物在不對(duì)稱催化環(huán)氧化、環(huán)氮化、環(huán)丙烷化、Diels-Alder反應(yīng)、氫轉(zhuǎn)移氫化，以及環(huán)氧化合物水解動(dòng)力學(xué)拆分、仲醇動(dòng)力學(xué)拆分等反應(yīng)中，顯示出了非常好的不對(duì)稱誘導(dǎo)效果[2]。

3 實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

目前,以廉價(jià)的氫氣為氫源,由潛手性的酮不對(duì)稱加氫是制備手性醇的最好方法之一。但存在手性催化劑的膦配體不穩(wěn)定以及貴金屬(Ru、Rh)的流失等問題。硼氫化鈉是一種較溫和的氫化試劑,本實(shí)驗(yàn)首先拆分外消旋(±)-1,2-環(huán)己二胺得到(1R,2R)-環(huán)己二胺-L-(+)-酒石酸鹽(1)，與取代水楊醛縮合制備手性Salen配體(1R,2R)-LH2(2)，再與鈷配位形成光學(xué)活性的金屬化合物((1R,2R)-L)Co(Ⅱ)(3)(圖1)，進(jìn)一步用于催化硼氫化鈉不對(duì)稱還原芳香酮反應(yīng)。

圖1 手性Salen-Co(Ⅱ)配合物的合成

4 試劑與儀器

試劑：2,4-二叔丁基苯酚，三乙胺，多聚甲醛，1,2-環(huán)己二胺，L(+)-酒石酸，氫化鈣，無水四氯化錫，碳酸鉀，無水醋酸鈷，硼氫化鈉,苯乙酮，冰乙酸，甲醇，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，鹽酸，氯化鈉，氯化銨，無水硫酸鈉，硅膠(300～400目)。

儀器：無水無氧操作系統(tǒng)，TLC及柱層析設(shè)施；JNM-MY60FT型和Bruker AMX400型核磁共振儀；RUDOLPH AP IV589型旋光儀；MAGNA-R760型紅外光譜儀；LAMBDA 40型紫外可見光譜儀；HP6890手性氣相色譜儀。

5 實(shí)驗(yàn)步驟

5.1 3,5-二叔丁基水楊醛的制備

將35.8g 2,4-二叔丁基苯酚(0.2mol)溶于40mL干燥新蒸的甲苯(經(jīng)氫化鈣攪拌回流去水后蒸出備用)中，加入5.2g無水四氯化錫(0.02mol)、8.1g三乙胺(0.08mol)，攪拌20分鐘后加入13.2g多聚甲醛(0.44mmol)，于100℃下反應(yīng)12小時(shí),冷卻，將反應(yīng)液倒入1L水中，用2mol/L鹽酸酸化到pH=2左右，濾去不溶物，乙醚萃取(100mL×3),合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)濃縮除去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶得3,5-二叔丁基水楊醛(淡黃綠色結(jié)晶；產(chǎn)量32.5g，產(chǎn)率85%)。

5.2 外消旋(±)-1,2-環(huán)己二胺的拆分[3]

5.3 手性Salen配體(R,R)-N,N′-二(3,5-二叔丁基-水楊醛)-1,2-環(huán)己二胺(2)的合成[4]

5.4 手性配合物((1R,2R)-L)Co(Ⅱ)(3)的制備[5]

5.5 手性Salen-Co(Ⅱ)催化芳香酮不對(duì)稱還原反應(yīng)

5.6 手性氣相色譜柱還原產(chǎn)物分析實(shí)驗(yàn)[6]

測(cè)試儀器：HP6 890氣相色譜儀; 氫火焰檢測(cè)器; 瓦里安公司手性毛細(xì)管柱(Chrompak CP-Chirasil-Dex CB column，25m×0.25mm,0.25μm i.d)；測(cè)試條件：氣化室溫度250℃,檢測(cè)器溫度250℃,控制手性柱溫125℃,每次進(jìn)樣1.0μL；用上述柱層析分離洗脫液上機(jī)進(jìn)行對(duì)映體分離，估算產(chǎn)物的對(duì)映體過量值及產(chǎn)率(手性GC實(shí)驗(yàn)分離結(jié)果見圖2)。

圖2 手性GC色譜分離圖

6 思考題

(1) 結(jié)合本實(shí)驗(yàn)，查閱文獻(xiàn)并總結(jié)手性化合物的分離方法。

(2) 請(qǐng)查閱文獻(xiàn)后總結(jié)本實(shí)驗(yàn)合成的手性配合物還可能催化哪些種類的不對(duì)稱反應(yīng)？

(3) 本實(shí)驗(yàn)中如何確定不對(duì)稱反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率、順反比例及相應(yīng)的對(duì)映體過量值？

7 教學(xué)實(shí)踐效果

整個(gè)實(shí)驗(yàn)需要兩天時(shí)間，學(xué)生可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)靈活安排。在實(shí)驗(yàn)前和實(shí)驗(yàn)后,我們要求學(xué)生認(rèn)真閱讀指定的文獻(xiàn),以便對(duì)金屬有機(jī)催化的機(jī)理和應(yīng)用有一定的了解。通過該綜合實(shí)驗(yàn),學(xué)生都能夠在教師的指導(dǎo)下查閱資料、設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)并完成實(shí)驗(yàn),寫出具有個(gè)人見解的實(shí)驗(yàn)報(bào)告。

該實(shí)驗(yàn)已經(jīng)在我校化學(xué)系本科高年級(jí)中開設(shè),在06和07級(jí)本科生中連續(xù)兩年4個(gè)學(xué)期運(yùn)行，學(xué)生人數(shù)為40人×4=160人,不對(duì)稱催化實(shí)驗(yàn)結(jié)果為: 產(chǎn)率16%～77%;對(duì)映體過量值9%～36%。

從手性Salen-Co(Ⅱ)催化劑合成及催化芳香酮不對(duì)稱還原反應(yīng)綜合實(shí)驗(yàn)的教學(xué)實(shí)踐來看,該實(shí)驗(yàn)的開設(shè)提高了學(xué)生從有機(jī)合成、手性拆分、金屬有機(jī)催化劑制備、不對(duì)稱催化反應(yīng)到手性柱氣相色譜GC分離表征系統(tǒng)綜合實(shí)驗(yàn)的能力,培養(yǎng)了學(xué)生深入思考的思維習(xí)慣,加強(qiáng)了學(xué)生對(duì)金屬不對(duì)稱催化的認(rèn)識(shí),增進(jìn)了教學(xué)實(shí)驗(yàn)與科學(xué)研究的銜接。這對(duì)啟迪探索精神、訓(xùn)練科學(xué)思維、引導(dǎo)學(xué)生建立正確的科學(xué)觀能起到積極的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 林國(guó)強(qiáng),李月明,陳耀全,等.手性合成-不對(duì)稱反應(yīng)及其應(yīng)用.第3版.北京:科學(xué)出版社,2007

[2] Baleizao C,Garcia H.ChemRev,2006,106:3987

[3] Larrow J F,Jacobsen E N,Gao Y,etal.JOrgChem,1994,59:1939

[4] 孫偉,夏春谷,趙培慶.化學(xué)學(xué)報(bào),2001,59(6):976

[5] Tokunaga M,Larrow J F,Kakiuchi F,etal.Science,1997,277:936

[6] 吳蘭均,李智,宓愛巧,等.色譜.1996,14(2):81