托品酮及其衍生物卓柯卡因的合成
——介紹一個中級有機化學實驗

關玲 徐烜峰 張奇涵

(北京大學化學與分子工程學院 北京 100871)

托品酮的合成被認為是首個由簡單底物出發的天然產物全合成。其合成法(Robinson-Schopf反應)被廣泛用于合成托品酮類化合物，而該類化合物又被進一步用于其他天然產物的合成。該反應是一個高效反應，在一步反應中同時形成4個化學鍵。我們選取這樣一個合成示例，作為面向大學二年級本科生的中級有機實驗課的學生實驗，希望學生通過了解托品酮合成方法的研究進展，體會其中蘊含的研究思想；通過廣泛查閱文獻，培養學生選擇適宜的反應方法和反應條件的能力；實驗中的1,3-丙酮二羧酸和托品酮兩個化合物的制備實驗能夠很好地訓練學生精確控制反應條件和分析不同條件對反應的影響的能力。本實驗還涉及了多種條件下柱層析分離純化產物方法的綜合訓練。

1 實驗原理

托品酮2(又稱顛茄酮、莨菪酮)是從茄科植物顛茄(AtropabelladonnaL.)等分離得到的生物堿，是托烷類生物堿的重要母體化合物。托烷類生物堿多具有明顯的生物活性和重要的藥用價值，因此其化學合成備受重視。托品酮的合成是有機合成史上的重要事件。1902年，德國化學家Willstatter從環庚酮出發，經鹵化、氨解、甲基化、消除等十幾步反應成功合成了托品酮[1]。1917年，英國著名有機化學家R.Robinson(1947年諾貝爾化學獎獲得者)從生源學說出發，模擬自然界植物體合成莨菪堿的過程，以丁二醛、甲胺、丙酮二羧酸為原料，經曼尼希反應，巧妙地一步縮合成環。反應在緩沖水溶液中進行，采用的反應溫度及溶液pH均接近天然條件，經改進后的總收率達90%，這一反應被命名為Robinson托品酮合成法(又稱Robinson-Schopf反應)[2-3]。 R.Robinson的托品酮合成是迄今天然產物生源合成最著名和最為成功的事例。有機化學家在近年來也陸續發展了一些其他合成托品酮的方法[4-5]，但總體上仍以Robinson托品酮合成法為佳。1997年，John M.McGill等報道了對 Robinson托品酮合成方法的改進，使用 2，5-二甲氧基四氫呋喃水解原位生成丁二醛，在緩沖體系中控制進行反應，使得反應的穩定性大為改善，更適于托品酮的規模性合成制備[6]。

圖1 托品酮及衍生物卓柯卡因的合成

本實驗基于上述工作，參考相關文獻，由檸檬酸制備1,3-丙酮二羧酸(1)，繼而按照John M.McGill等的改進方法合成托品酮(2)，經硼氫化鈉還原得到托品醇(假托品(3)和托品(3′)的混合物，羥基分別為β和α構型)，再與苯甲酰氯進行酯化反應制得卓柯卡因(4)。卓柯卡因是從爪哇產的古柯葉中分離得到的托烷類生物堿[7]。

2 儀器試劑

2.1 儀器

電磁攪拌器，pH計，紫外檢測儀，層析柱，耐酸玻璃漏斗，磨口玻璃儀器一套。

2.2 試劑

檸檬酸，20%發煙硫酸，2,5-二甲氧基四氫呋喃，33%甲胺水溶液(或甲胺鹽酸鹽)，NaBH4，苯甲酰氯，三乙胺，乙酸乙酯，無水乙醇，甲苯，二氯甲烷，石油醚，堿性Al2O3，無水乙酸鈉，氫氧化鈉，鹽酸，硅膠H,無水硫酸鈉，無水硫酸鎂。

3 實驗步驟

3.1 1,3-丙酮二羧酸的制備[8]

在400mL燒杯中加入 45mL 20%發煙硫酸，用冰鹽浴充分冷卻至-5℃以下，攪拌下緩慢加入21.0g研碎的檸檬酸。緩慢升溫使反應混合物升溫到30℃左右，并保持到不再有泡沫發生為止。冰鹽浴冷至0℃以下，將72g碎冰分成小部分,分批加入到混合物中。加冰完畢后重新冷卻至0℃，用玻璃砂芯漏斗迅速抽濾，經乙酸乙酯充分洗滌、抽干后得到白色疏松固體。

3.2 托品酮的制備[6]

(1) 在4.86g 2,5-二甲氧基四氫呋喃的20mL水溶液中加入0.6mL濃鹽酸，于70～75℃加熱30分鐘，所得溶液冷至室溫備用。

(2) 在100mL三口瓶中加入11.7g乙酸鈉、30mL去離子水、3.75g 33%甲胺水溶液、5.70g丙酮二羧酸，冰水浴冷至10℃, 調pH至5.1，慢慢滴加前述備用的丁二醛溶液。撤去冰水浴，約10分鐘升溫到40℃并恒溫反應1小時。冷卻至20℃，加入6mol·L-1NaOH溶液至反應液的pH約為10，加入9.2g NaCl。用CH2Cl2萃取反應液，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，除去干燥劑，旋蒸除去溶劑。

(3) 殘余物以堿性氧化鋁柱層析純化，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫。薄板檢測收集洗脫液，旋蒸除去溶劑，冷凍得近白色或淡黃色托品酮結晶。1H NMR(CDCl3):δ1.62(m,2H),2.05～2.29(m,4H),2.50(s,3H),2.66(m,2H),3.43～3.47(m,2H)。13C NMR(CDCl3):δ27.67,38.27,47.50,60.67,209.67。

3.3 托品醇的制備

將2.4g托品酮溶于25mL乙醇中，攪拌下加入1.9g NaBH4，室溫(或40～60℃)下反應至還原完全。加入適量水，旋蒸除去乙醇。用CH2Cl2萃取水相，無水Na2SO4干燥萃取液，除去干燥劑，旋蒸除去溶劑。殘余物以堿性氧化鋁柱層析純化，乙酸乙酯洗脫，薄板檢測收集洗脫液，旋干后冷凍得近白色或微黃色托品醇晶體。

3.4 卓柯卡因的制備

4 注意事項

(1) 1,3-丙酮二羧酸制備中釋放大量一氧化碳，反應必須在通風櫥中進行。

(2) 1,3-丙酮二羧酸在室溫下很容易分解，應密封低溫保存。

(3) 托品酮、托品醇在空氣中室溫下均易變質，宜密封低溫保存。

(4) 托品酮合成反應中pH的精密控制十分重要，反應最好用pH計監控，精密pH試紙亦可用但效果稍差。

5 分析討論

(1) 托品酮及托品醇中的雜質對后續反應的影響：合成得到的粗品顏色較深，薄板檢測僅含少量其他雜質，柱層析純化對產率影響較為明顯，但學生實驗結果表明柱層析純化是必要的。① 層析純化所得產物經冷凍后均可結晶，未經層析純化則否。② 直接用未經層析純化產物進行后續反應，產物不易純化且收率明顯降低。

(2) 柱層析純化條件的選擇：托品酮、托品醇分子中存在氨基，不適合進行硅膠柱層析分離純化，而以堿性氧化鋁柱層析可以得到較好結果；托品醇洗脫過程較長，但增大洗脫劑極性會明顯影響純度。同樣由于胺基的影響，硅膠柱層析純化卓柯卡因時洗脫劑中需加入適量三乙胺。

(3) 托品醇、偽托品醇的分離：二者采用柱層析分離較為困難，繼續反應生成苯甲酸酯后較易分離。作為中間產物，本實驗可以只純化得到二者的混合物。

6 思考題

(1) 查閱文獻了解托品酮合成進展，并與本實驗建議的合成方法進行比較。

(2) 比較檸檬酸脫水生成烏頭酸與本實驗中由檸檬酸生成1,3-丙酮二羧酸兩個反應的差異。

(3) 查閱有關托品酮還原反應的文獻，分析以不同比例選擇性生成α、β型產物的原因。

(4) 寫出Robinson-Schopf環合反應的機理。

(5) 本實驗制備1,3-丙酮二羧酸使用了20%發煙硫酸，如使用50%發煙硫酸是否可行?請查閱有關數據進行分析。

感謝自2007年本實驗開設以來參加實驗教學的梁勇、葉思宇、張慧君、李茜、馬子玥、余達剛、張云舒、周焱、郭子豪、李亦舟、王恒等研究生助教和05～09級選課同學的參與合作。

參 考 文 獻

[1] Willstatter R.JustusLiebigsAnnalenderChemie,1903,326:23

[2] Robinson R.JChemSoc,1917,762

[3] Schopf C.AngewChem,1937,50:779

[4] Koichi M,Hirofumi O.ChemCommun,2002,38(22):2626

[5] Nicolaou K C,Montagnon T,Baran P S,etal.JAmChemSoc,2002,124:2245

[6] Burks J E,Espinosa L,LaBell E S,etal.OrgProcessResDev,1997(1):198

[7] O′Neil M J,Smith A,Heckelman P E,etal.The Merck Index.13rd ed.Whitehouse Station,NJ:MERCK & CO,INC,2001

[8] Adams R,Gilman H.Acetonedicarboxylic Acid∥Organic Syntheses.Coll.1941(1):10

[9] Maksay G,Nemes P,Bro T.JMedChem,2004,47:6384