惡性血液病化療后中性粒細胞缺乏合并深部真菌感染的臨床分析

何慧清 黎偉超 李衛華 林淑華 黃貴年 牛曉敏

中山大學附屬中山市人民醫院血液內科，廣東中山 528403

高強度化療是治療惡性血液病的有效手段，但化療后骨髓抑制，造成白細胞下降，甚至粒細胞缺乏（中性粒細胞計數<0.5×109/L），具有很大的感染危險性[1]，其中真菌感染也占很大比例，是導致惡性血液病患者死亡的重要原因之一。只有保證患者粒細胞缺乏期合并的真菌感染得到良好的控制，化療最后才能得以成功。因此，惡性血液病患者化療后粒細胞缺乏期的治療常常是化療成功的關鍵。本文回顧性分析了2006年9月～2011年8月我科收治的108例惡性血液病患者化療后粒細胞缺乏合并深部真菌感染的臨床資料，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我科2006年9月～2011年8月住院的惡性血液病接受強化療后在粒細胞缺乏期合并深部真菌感染的患者108例，初診 65例，復診 43例；男 58例，女50例；年齡 18～72歲，平均37.6歲。所有病例的診斷均符合文獻[2]標準。其中急性非淋巴白血病（M3型除外）40例，急性淋巴細胞白血病18例，慢性粒細胞白血病急變期9例，惡性淋巴瘤16例，骨髓增生異常綜合征12例，多發性骨髓瘤13例。化療方案依 據 疾 病 類 型 采 用 DA、MA、IA、VDCP、VDLP、CHOP、VAD等。化療后中性粒細胞計數為（0～0.5）×109/L，粒細胞缺乏持續時間（12±4）d。

1.2 真菌感染診斷標準及療效判斷

診斷和療效判斷參照文獻[3]標準，并將患者分為確診病例、臨床診斷病例和擬診病例。臨床癥狀和體征消失，真菌培養陰性為治愈；臨床癥狀和體征改善，真菌培養陰性為好轉；臨床癥狀和體征改善，真菌培養間斷陽性為有效；臨床癥狀和體征無改善，且標本真菌培養仍為陽性為無效。

1.3 抗真菌治療

根據病情及藥敏試驗結果，選用單種藥物或者聯合兩種藥物治療，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈等。

2 結果

2.1 感染和病原菌分布情況

結果顯示，108例真菌感染患者符合確診病例37例，臨床診斷病例48例，擬診病例23例。63例患者真菌感染同時合并細菌感染，送檢標本培養細菌陽性，其中大腸埃希菌24例，銅綠假單胞菌21例，肺炎克雷伯菌8例，糞腸球菌5例，金黃色葡萄球菌2例，表皮葡萄球菌3例。患者感染和病原菌分布情況，見表1、2。

表1 108例惡性血液病患者化療后粒細胞缺乏真菌感染分布情況

表2 108例惡性血液病患者化療后粒細胞缺乏病源菌菌種分布及數量

2.2 療效及預后

108例真菌感染患者中抗真菌治療有效77例，總有效率為71.3%。31例死于無法控制的感染，死亡率為28.7%。早期診斷（<5 d）的20例深部真菌感染患者中，僅2例死亡，死亡率為10.0%，3 d內即得到抗真菌治療的3例患者均在短期內得到有效控制。

3 討論

近年來，由于大劑量化療的應用，惡性血液病患者的無病生存率不斷提升，但由于化療導致的粒細胞缺乏引起的深部真菌感染的發病率也隨之明顯升高，已成為惡性血液病患者化療后粒細胞缺乏期的主要合并癥及死亡原因之一。

惡性血液病患者化療后粒細胞缺乏期合并深部真菌感染往往存在臨床表現不典型、早期診斷難、病情進展迅速、預后差等特點。真菌感染常缺乏明顯的致病特征，需結合病原學檢查方能確診，易被臨床醫師漏診及誤診。尸檢發現，20%～52%的惡性血液病患者合并有侵襲性真菌感染，但大部分患者生前均沒有得到及時診斷及接受任何抗真菌治療。加強對惡性血液病合并真菌感染的認識及提高診治水平在惡性血液病的治療中顯得尤其重要。惡性血液病患者一旦發生真菌感染，預后不良，因此應提高早期預防性或經驗性治療的意識。為此，中國侵襲性真菌感染工作組2005年制訂的診斷標準，采用了分層診斷的方式，分為確診、臨床診斷、擬診3個層次，從而提高患者早期治療率。對于存在有真菌感染高危因素的患者，給予口服伊曲康唑或伏立康唑預防性治療，以降低真菌感染的發生率。對于嚴重免疫功能低下伴中性粒細胞減少的患者，經廣譜抗生素治療5 d后仍持續發熱不退，臨床高度懷疑真菌感染者應立即開始經驗性抗真菌治療[4]。有研究顯示[5]，患者在明確診斷后48 h內開始抗真菌治療，其病死率為40%；如果治療延遲到48 h后才開始，病死率將上升到78%；而早期經驗性治療的存活率為83%，明顯高于確診后才開始抗真菌治療患者的存活率（33%）。

真菌感染主要菌種依次為念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌等。以白色念珠菌感染最為常見，但非白色念珠菌和曲霉菌感染在呈上升趨勢，應引起足夠的重視。真菌感染最常發生于呼吸系統，約占50%，臨床表現常見為胸痛、咳嗽、咯血、氣促、呼吸困難，以曲霉菌感染為多見。目前抗真菌感染的藥物主要有唑類的氟康唑、伏立康唑與伊曲康唑、多烯類的兩性霉索B及其脂質體、棘白菌素類的卡泊芬凈與米卡芬凈等。其中，氟康唑一般只用于白色念珠菌感染；伊曲康唑與伏立康唑抗真菌感染有效率高，均對曲霉菌有效；兩性霉素B及其脂質體劑型安浮特克抗菌譜廣、有效率高，但毒副作用大，臨床應用受到一定限制；棘白菌素類是一種新型葡聚糖合成酶抑制劑類抗真菌藥[6]，具有與唑類藥物中伊曲康唑和伏立康唑相似的抗真菌作用，逐漸被廣泛應用于臨床。惡性血液病患者真菌感染的危險性除與粒細胞數量呈負相關外，更與粒細胞缺乏持續時間密切相關。在化療后骨髓抑制期，應用粒細胞集落刺激因子可有效刺激粒細胞的增生，縮短中性粒細胞減少的持續時間和程度，從而減少感染的發生。

綜上所述，提高惡性血液病化療后粒細胞缺乏期間真菌感染的早期診斷和早期治療的意識，使用粒細胞集落刺激因子縮短粒細胞缺乏持續的時間，早期預防性和經驗性給予抗真菌治療是防治惡性血液病患者粒細胞缺乏期深部真菌感染的重要措施，從而提高化療的成功率，降低患者的死亡率。

[1]葉任高．內科學[M]．5 版．北京：人民衛生出版社，2001：618．

[2]張之南，沈悌．血液病診斷及治療標準[M]．3版．北京：科學出版社，2007：113．

[3]中華內科雜志編輯委員會．血液病／惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（修訂版）[J]．中華內科雜志，2007，46（7）：607-610．

[4]姜鏵，萬楚成，章正華，等．急性白血病化療后并發深部真菌感染臨床分析[J].臨床薈萃，2006，21（15）：1118-1120．

[5]Leroyo，Gangneux JP，Monravers P，et al.Epidemiology，management，and risk factors for death of invasive candida infections incritical care：amulticenter，prospective，observational study in France （2005-2006）[J].Crit Care Med，2009，37（5）：1612-1618.

[6]劉正印，王愛霞．抗真菌藥物的研究進展[J]．中國抗生素雜志，2006，31（2）：69．