新法合成頭孢他啶中間體α-溴代異丁酸叔丁酯

田克情 楊麗 趙有貴 胡亞偉 申玉雙

（1 河北化工醫藥職業技術學院化學與環境工程系, 河北 石家莊 050026；2 河北遠征藥業有限公司 河北石家莊 050000）

頭孢他啶又名頭孢羥甲噻肟，是一種新型的具有較高安全性、抗綠膿桿菌有效且不引起出血傾向的第三代頭孢菌素。頭孢他啶是目前市場上銷售量較大的頭孢類藥物之一，由于頭孢他啶的專利保護期已于2001年到期，目前國內約有20 多家制藥企業獲得國家食品藥品監督管理局的批準文號，因此，頭孢他啶上游產品的需求量日益增多 。α-溴代異丁酸叔丁酯是合成頭孢菌類藥物的重要醫藥中間體[3-5]，它是生產頭孢他啶的中間體之一。目前國內生產該中間體的公司較少，多數分布在南方，采用的合成方法多數對環境污染較大，且生產能力較低不能滿足國內的需求。河北省石家莊及環渤海經濟圈是全國重要的原料藥、醫藥中間體生產地，經調研發現，目前僅石家莊周邊就有多個醫藥化工公司需要使用大量的α-溴代異丁酸叔丁酯，如河北金通化工有限公司，晉州昌運化工有限公司等。根據調研結果并受企業委托，對傳統的α-溴代異丁酸叔丁酯的生產工藝進行了改進，設計了如Scheme 1 所示的合成路線。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BRUKERAC-P 500 型核磁共振儀；PE-M-1730 型紅外光譜儀；美國PMG 型質譜儀；異丁酸，溴，紅磷為市售化學純，三聚磷酸鈉，叔丁醇，四氫呋喃為市售分析純，且做無水干燥處理。

1.2 α-溴代異丁酰溴的合成

在裝有機械攪拌、溫度計和氣體吸收裝置的100mL 三口燒瓶中加入 18.4mL（0.3mol）異丁酸，紅磷 4.39g（0.12mol），在不斷攪拌下分兩次滴加溴 30.5mL（0.63mol），每次滴加1/2，控制溫度在75-85℃之間，滴加完畢保溫2h，滴加剩余的溴，控制滴加溫度95-110℃之間，滴加完畢升溫至120℃，保溫2.5h，待溶液退色后，反應結束，進行減壓蒸餾，收集91-98℃/13.3Kpa 的餾分，得無色透明液體66.5g，產率 96.5%.1H NMR（500 MHz，CDCl3）2.01（s，6H，CH3）.

1.3 α-溴代異丁酸叔丁酯的合成

在裝有機械攪拌的250mL 三口燒瓶中，氮氣保護下分別加入三聚磷酸鈉 27.6g（0.075mol），叔丁醇 13.3mL（0.18mol），四氫呋喃80mL ，室溫下滴加α-溴代異丁酰溴18.5 mL（0.15mol），滴加完畢后加熱回流4h。反應結束，冷卻抽濾，固相用四氫呋喃洗滌兩次，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至中行，無水Na2SO4干燥過夜，常壓蒸餾溶劑，減壓蒸餾收集83-87℃/0.98 Kpa的餾分，得無色透明液體31.8g，產率 95%.1H NMR（500 MHz，CDCl3）：1.41（s，9H，-C（CH3）3），2.11（s，6H，-C（CH3）2）.

2 結果與討論

2.1 合成目標化合物的單因素試驗及分析研究

2.1.1 催化劑的影響

在制備α-溴代異丁酸叔丁酯時傳統工藝采用的催化劑多為三乙胺、吡啶等有機堿，這對環境污染較大。為了降低污染，也有一些文獻報道采用無機堿作為催化劑，但結果是要么產率不高，要么工藝條件存在一些缺點，難以工業化生產。本文分別考察了多種催化劑對反應收率的影響，結果見表1。從表1 可以看出，采用三聚磷酸鈉作催化劑時，反應收率最高。

表1 不同催化劑下α-溴代異丁酸叔丁酯的收率注

2.1.2 溶劑的影響

選用三聚磷酸鈉作為酯化反應的催化劑，分別考察不同溶劑對反應收率的影響，結如如表2 所示。從表中可以看出采用四氫呋喃作溶劑時產率最高。

表2 不同催化劑下α-溴代異丁酸叔丁酯的收率

2.1.3 物料配比對反應的影響

合成目標產物的最后一步反應為叔丁醇成酯，叔丁醇成酯時受空間位阻影響較大，因此將叔丁醇適當過量，催化劑用量加大，研究了反應溫度 65℃，四氫呋喃作溶劑時，物料配比n（酰溴）：n（叔丁醇）：n（催化劑）對反應收率的影響，結果如表3 所示。從表可以看出，最合適的物料配比1：1.2：0.5。

表3 物料配比對α-溴代異丁酸叔丁酯收率的影響

2.1.4 反應溫度的影響

在物料配比1：1.2：0.5，四氫呋喃做溶劑的條件下，研究了反應溫度對產物收率的影響，結果如圖2 所示。從圖2 可以看出隨著反應溫度的升高，收率逐漸升高，在65℃時收率最高。

圖2 反應溫度對收率的影響

2.1.5 反應時間的影響

在物料配比1：1.2：0.5，反應溫度65℃，四氫呋喃做溶劑時研究了反應時間對反應收率的影響，實驗結果如圖3所示。

圖3 反應時間對收率的影響

從圖可以看出，反應開始階段由于反應物濃度較高反應速率較快，當反應一段時間后，反應物濃度降低，目標化合物3 的濃度升高，再延長反應時間，收率不再提高，因此最佳反應時間為4h。

2.2 合成α-溴代異丁酸叔丁酯的正交試驗

為進一步研究各反應條件之間對產物產率的相互影響規律，在單因素實驗基礎上，首先確定了溶劑和催化劑，然后采用正交試驗法研究物料配比（A）、反應溫度（B）、反應時間（C）三個因素對于目標化合物的影響，以便尋找出最佳的工藝條件，各因素水平值見表3，實驗結果見表4。

表3 實驗因素水平表

表4 正交實驗結果與分析

通過極差分析可知，實驗中影響因素的主次順序為物料配比為主要因素，其次為反應時間，而溫度相對來說則較小。最優工藝條件為A2B1C2，即反應溫度65℃，反應時間4h，n（酰溴）：n（叔丁醇）：n（催化劑）=1：1.2：0.5，在該工藝條件下，目標化合物的產率為95%。

本文研究了以異丁酸、溴和叔丁醇為原料合成α-溴代異丁酸叔丁酯的新方法，該方法所用原料價格便宜，合成步驟將傳統的三步反應縮短為兩步反應，酯化反應所用的催化劑以無機的三聚磷酸鈉替代目前所用的吡啶等有機堿，減少了對環境的污染。通過正交實驗得出合成α-溴代異丁酰溴和叔丁醇反應的最佳反應條件。該方法具有產率高、污染小、試劑便宜易得且路線簡單等優點，值的做進一步的中試生產研究。

[1]曾凡榮，吳平等.老年人肺部感染臨床特點[J].老年醫學與保健，1995,1（1）：23-24.

[2]王玉環.頭孢他啶側鏈酸及其活性硫酯的合成研究[D].北京：北京化工大學，2004，14-15.