“遲到”的宮頸癌疫苗

許競 李微敖

25歲的何美霖決定春節后去香港接種宮頸癌疫苗。

早在2008年，何美霖就聽說香港可以注射宮頸癌疫苗，“當時疫苗剛上市，所以有些顧慮，現在過了這么多年，我覺得沒什么問題了。”2012年1月，何美霖定居香港的姐姐剛剛注射過宮頸癌疫苗，并準備等女兒滿9歲后也帶她去注射。其實，何美霖此次本想帶母親一起去接種疫苗的，但母親已經過了適用年齡，只好作罷。

世界上首支針對癌癥的疫苗——宮頸癌疫苗佳達修（Gardasil）于2006年在美國上市，隨后陸續登陸英國、澳大利亞等100多個國家和地區，其中包括中國的香港、澳門和臺灣地區，但始終未進入中國大陸。

世界上唯一被破解的癌癥

宮頸癌是世界上唯一被破解的癌癥，20世紀70年代，德國科學家哈拉爾德·楚爾·豪森發現了宮頸癌的病因，即人類乳頭瘤病毒（HPV）。這種病毒通過性行為傳播，在已發現的200多種類型的HPV病毒中，約71%的宮頸癌病例由HPV16型和HPV18型病毒引起。

目前研制成功的兩款宮頸癌疫苗，分別為默沙東公司生產的Gardasil，以及葛蘭素史克公司生產的Cervarix。兩種疫苗都可以使接種者免患由上述幾種病毒引起的宮頸癌，保護率幾近100%。

疫苗注射作為一種預防手段，是世界公認的消除疾病的最有效方法。因此，世界衛生組織將宮頸癌視為最有可能被消滅的癌癥。

不過，由于宮頸癌疫苗只可用于預防，對于已經感染病毒的患者并無治療作用，因此，最佳接種人群是未發生過性行為的女性。有研究顯示，宮頸癌疫苗的保護效果隨著接種人群年齡的增長而急速下降，因此，女性在初潮前后接種效果最佳。“理論上講，當然越早打越好，因為小孩子的免疫機制比大人好，打了疫苗產生的抗體會比大人高些。”北京協和醫學院腫瘤研究所副教授趙方輝解釋說。

當兩款疫苗被批準上市時，美國食品藥品管理局標注的接種人群為9歲～26歲之間。并表示，根據現有數據，疫苗對于26歲以上的婦女不能起到有效的保護作用。

但是相較于Gardasil，Cervarix使用了一種特殊佐劑，從而有助于增強免疫反應，延長疫苗的保護時間。目前，葛蘭素史克公司正在收集并分析相關數據，準備向美國食品藥品管理局遞交申請，證明26歲～45歲人群使用Cervarix同樣有效。澳大利亞現已批準Cervarix的適用范圍為10歲～45歲的女性。

目前，宮頸癌疫苗已經和流感、麻疹等疫苗一樣，被納入美國兒童疫苗項目。

中國受到HPV病毒感染的高峰群體為40歲左右的中年女性，而美國女性的感染高峰出現在20歲左右。“這個情況很糟糕，”北京協和醫院腫瘤研究所教授喬友林說，“年輕時身體抵抗力強，感染高峰出現在這個階段，患病風險不大。而中國女性的感染率在30多歲開始上升，此時免疫力開始下降，排除病毒比較困難，引發癌癥的可能性更大。”

目前，中國女性的感染率呈逐年遞增趨勢，20歲左右的年輕女性中也出現了HPV感染的小高峰。這種“雙高峰”的情況，對癌癥防控來說是個極大的挑戰。

現在，中國應對宮頸癌的主要辦法是通過對HPV病毒的篩查，以實現早診早治，部分起到預防癌癥的作用。然而一個現實是，雖然近年來篩查力度逐漸加大，但是效果仍然欠佳，“宮頸癌的篩查在中國還處于初級探索階段，缺少一個系統的篩查規范。”趙方輝說。

遲到的疫苗

按照中國衛生部公布的數據，中國每年新增宮頸癌病例超過13萬人，死亡人數約為3萬人。

2010年，在第九次全國子宮頸癌協作組工作會議上，默沙東（中國）有限公司中國疫苗部總監武阿妹表示，Gardasil在中國的Ⅲ期臨床試驗有望于2011年底之前完成，希望最快能在2012年拿到在中國大陸的上市許可。但直到2012年初，宮頸癌疫苗在大陸地區的上市時間仍不確定。默沙東公司方面稱，Gardasil在中國大陸的Ⅲ期臨床試驗預計于2012年內結束，正式上市時間則無法披露。

宮頸癌疫苗之所以在中國大陸地區“遲到”，是因為其尚未完成在中國的注冊審批程序。

根據中國《藥品進口管理辦法》，拿不到通關單的藥品一律不準入境，而獲得通關單的先決條件，是獲得中國藥監局下發的《進口藥品注冊證》。該證相當于進口藥物在中國大陸的上市許可證。

其實，在2006年6月Gardasil通過美國食品藥品管理局的優先審批時，默沙東公司即在多個國家遞交了上市許可申請，其中也包括中國大陸。同年，Gardasil在歐洲、澳大利亞、新西蘭等多個國家，以及中國的港澳臺地區獲準上市，大陸地區未列其中。世界衛生組織也推出了《HPV疫苗推廣準備手冊》，為國家間推廣宮頸癌疫苗提供政策支持。

宮頸癌疫苗在中國大陸受限于現行行業規定。根據現行《藥品注冊管理辦法》規定，進口疫苗被批準在國內上市以前，必須開展臨床試驗。并且，由于該規定沒有對進口藥物的臨床試驗作出區別對待，其臨床試驗必須完全參照新藥研發的要求開展。

目前，中國的進口藥品注冊審批主要有3個環節，首先是申請者提出申請，通過初審、藥品樣品檢測等環節后，報送國家藥監局，符合規定者可獲得《藥物臨床試驗批件》；第二步，獲得批件的申請者開展臨床試驗；第三步，臨床試驗結束后，申請人填寫《藥品注冊申請表》，由國家藥監局評審中心再次組織專家對其進行評審。符合規定者，發給《進口藥品注冊證》，方才準許進口。

實際上，中國也有藥物的特殊審批政策。根據《新藥注冊特殊審批管理規定》，治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥可申請特殊審批，但對于如子宮頸癌疫苗這類對惡性腫瘤起到“預防作用”的藥品，是否適用于特殊審批，并無特別說明。

而且，即使藥品進入特殊審批環節，也僅可縮短相關批件的申請時間，并不能縮短藥物臨床試驗的過程。

還需要多少時間

“進口疫苗必須在國內重新開展臨床試驗，是出于安全性和有效性的考慮。”中國工程院院士莊輝表示。

在疫苗的四期臨床試驗中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期屬于藥物研發階段，Ⅳ期屬于藥物上市后的跟蹤研究階段。“Ⅰ期看毒性，給少量健康人群注射藥物，觀察人群對藥物是否有過敏等不良反應；Ⅱ期看劑量，對更多健康人群注射藥物，尋找最合適的注射劑量。”喬友林介紹，“這兩期試驗的主要目的就是驗證藥品的安全性。這部分試驗，一年到一年半就可以完成。”因此，如果需要證明藥品的安全性，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗完全可以得出。

Ⅲ期臨床試驗的目的是驗證藥物的有效性。將試驗人群分為兩組，一部分人注射藥物，一部分人注射并無藥效的安慰劑，參與試驗者均處于不知情狀態。通過長期隨訪調查，如果發現被注射藥物組不患病，未注射藥物組患病，便證明藥物有效。

實際上，默沙東公司和葛蘭素史克公司在宮頸癌疫苗研發階段，就曾在世界范圍內開展過臨床試驗，目的就是為了驗證疫苗的安全性和有效性不會因人種不同而產生差異。

根據兩款疫苗的研究記錄，2002年～2004年，Gardasil即在亞洲地區接受臨床試驗，結果證明其安全有效。2004年～2005年，Cervarix在中國臺灣地區進行了臨床試驗，結果也顯示安全有效。

衛生部醫學倫理專家委員會委員邱仁宗表示，進口藥物的確需要考慮不同人種對藥物的安全性和有效性可能產生的影響。但是，宮頸癌疫苗已經在我國臺灣、香港等地區開展過臨床試驗，從倫理上考慮，此款疫苗推廣至華人使用并不存在問題。國家傳染病診斷試劑與疫苗工程技術研究中心主任、廈門大學公共衛生學院院長夏寧邵也認為，疫苗的人種差異其實很小。

然而，兩款宮頸癌疫苗的多種臨床試驗數據，雖然可以作為向國家藥監局申請注冊的依據，但并不能成為它們進口到中國大陸的通行證。

據了解，默沙東公司的Gardasil在2007年開始在中國大陸進行I期臨床試驗，2009年進入Ⅲ期臨床試驗。葛蘭素史克公司的Cervarix也正在進行臨床試驗。負責兩款疫苗臨床試驗的北京協和醫學院腫瘤研究所趙方輝、王少明等學者則表示，Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗表明，宮頸癌疫苗滿足安全性要求，而已經開展了兩年多的Ⅲ期臨床試驗，也可以證明疫苗在抗HPV感染方面有效。

但是，按照中國國家藥監局的相關規定，完成所有試驗，還需要兩年左右的時間。因此，即使最樂觀地估計，宮頸癌疫苗至少也要到明年或后年才能在中國大陸上市。到那時，其上市時間已較其他國家晚了7年～8年。

國產疫苗的命運

其實在默沙東、葛蘭素史克兩家公司的宮頸癌疫苗問世后，部分宮頸癌高發的發展中國家，也加速了各自的疫苗研發進程。

印度疫苗生產商Shantha生物技術公司，曾于2007年宣布在研發一種價格低廉的宮頸癌疫苗，其價格還不足已經推出的兩種疫苗的1/10。不過在2009年，Shantha被另一世界醫藥巨頭賽諾菲公司收購了78%的股權，致使這種廉價疫苗至今仍未投入使用。

而在中國，也有數家機構正在研發各自的宮頸癌疫苗。

其中的領先者即為夏寧邵領導的聯合研究團隊，其研究成果為一款基于大腸桿菌表達系統的宮頸癌疫苗。這種疫苗與葛蘭素史克公司的Cervarix類似，但是因為基于大腸桿菌表達系統，相較于Gardasil采用的釀酒酵母表達系統以及Cervarix采用的昆蟲細胞表達系統而言，這種國產疫苗成本更低。“不過前期研發投入的經費會更多。”夏寧邵說。

據夏寧邵介紹，其研究的宮頸癌疫苗目前正在進行Ⅱ期臨床試驗的數據收集及分析工作，預計2012年5月～6月可完成Ⅱ期臨床試驗。

這款疫苗的投資人養生堂有限公司董事長鐘則稱，即使樂觀地估計，國產宮頸癌疫苗完成全部Ⅲ期臨床試驗，仍需要3年左右的時間。

但在新藥研發中，Ⅲ期臨床試驗失敗的情況并不鮮見。那么，國產疫苗的命運將會如何呢？一位業內專家表示，其失敗的可能性不大，HPV疫苗的制作工藝已經被默沙東和葛蘭素史克破解，他們研發疫苗后，必須公開部分資料以共享新發現，根據這些公開資料，疫苗完全可以仿制。國產疫苗只是更改了表達體，并沒有什么區別。

現在，對于國內的廣大女性而言，最重要的是至少要有一種有效的宮頸癌疫苗可以注射，盡早給她們的健康提供多一重的保障。

（摘自《財經》）