2型糖尿病的胰島素起始治療

倫德

介紹

糖尿病治療日趨復雜，醫生需要在越來越多的口服制劑和注射制劑上做出選擇，除了需要權衡每一類降糖藥的優缺點，還需要知曉同一類藥物在療效和安全方面的重要差異。事實上，治療方案的制定需要更加個體化。例如，在一些已產生耐藥性的長病程T2D患者，HbA1c（糖化血紅蛋白）不一定要在7.5%以下。

盡管醫療基礎設施和所推薦的HbA1c水平存在差異，許多調查表明，太多患者（特別是那些需要胰島素治療的患者）的血糖水平仍高于最保守的指南建議。胰島素治療通常開始于病程后期，其中一些患者已經歷了多年的高血糖。最近的流行病學研究發現，糖尿病人群平均HbA1c為7.8%～8.1%，但是，HbA1c值在起始口服降糖藥（OADs）和胰島素治療前分別高達9%和10%。據資料顯示，患者和醫生使用胰島素的障礙包括低血糖和體重增加。注射頻率和復雜性仍然是患者接受胰島素治療時最重要的考慮因素。

在T2D患者，最方便最簡單的胰島素起始治療方法可能是睡前使用基礎胰島素或餐前使用預混胰島素。雖然大多數研究支持這一概念，即，目前可用的長效胰島素類似物和預混胰島素類似物因為其較低的低血糖風險而優于人胰島素（包括中效人胰島素和預混人胰島素），但是目前缺乏一個統一的共識。因此，這次審查的重點是針對T2D患者的胰島素起始治療，涉及的胰島素包括長效胰島素類似物和預混胰島素類似物，涉及的資料包括國際指南、臨床實踐和臨床試驗。

臨床試驗

目前，胰島素起始治療的兩種最常見的方法是基礎胰島素方案和預混胰島素方案。雖然許多指南建議胰島素起始治療使用每日2次預混胰島素注射，但是據資料，有些患者每日1次預混胰島素注射就可以達標（2010年中國2型糖尿病防治指南建議，根據患者血糖水平，可選擇每日注射1～2次。——本刊注）。方案的選擇歷來反映了當地的常規做法和醫生的偏好，以及對患者具體因素（包括空腹血糖、餐后血糖和生活方式等因素）的評估。然而，有趣的是，很少有研究直接比較基礎和預混胰島素類似物起始治療的隨機臨床試驗結果（表1）。

表1 基礎和預混胰島素起始治療相關的隨機臨床試驗

表2 基礎胰島素相關的隨機對照試驗

表3 預混胰島素相關的隨機對照試驗

指南

糖尿病相關指南有很多，其中最有影響力的指南有ADA（美國糖尿病協會）、EASD（歐洲糖尿病研究學會）、IDF（國際糖尿病聯盟）、AACE（美國臨床內分泌醫師協會）、CDA（加拿大糖尿病協會）和NICE（英國國家衛生與臨床優化研究所）等組織發布的指南（見表4）。

僅僅在胰島素起始治療方面，各大指南的建議各不相同。最近AACE建議胰島素起始治療共有四種方法：1）每天注射1次基礎胰島素；2）每天注射1次或2次預混胰島素；3）基礎-餐時胰島素方案；4）餐時胰島素方案。ADA和EASD的聯合聲明僅僅建議首選基礎胰島素方案。（2010年中國2型糖尿病防治指南建議，胰島素起始治療可選擇基礎胰島素或預混胰島素。——本刊注）

每天1次基礎胰島素類似物的起始治療方案優勢是注射次數少。然而，雖然使用長效胰島素類似物似乎可以改善夜間肝臟葡萄糖的生產過剩，但是這對于一些病程較短的患者而言，可能導致次日整個白天血糖水平的持續降低。為了使HbA1c達標，還有必要解決基礎胰島素使用后餐后血糖未達標的情況。在這種情況下，額外注射長效胰島素不僅對餐后血糖降低無用，從理論上講還可能會導致血漿胰島素水平不斷增加，因此，對于許多患者來說，每天注射1次以上的基礎胰島素可能在臨床優勢方面無法提供顯著益處。相比之下，預混胰島素類似物在降低HbA1c方面似乎要優于每日注射1次基礎胰島素。

表4 不同糖尿病指南的主要建議

雖然上述提到的指南都承認，胰島素類似物的低血糖風險較低，但是并沒有都把它作為首選的胰島素起始治療。

臨床實踐和結果

雖然HbA1c具體的達標值仍有爭議，但即使是最保守的目標值，世界各地的許多患者仍然無法達到。從研究報告估計，歐洲有45%的患者HbA1c>7.5%，美國有37%的患者HbA1c>8.0%。最近，來自英國的研究數據表明，在1997～2007年期間，血糖控制方面的改善非常小。在這項研究中，糖尿病人群的HbA1c只從之前的8.5%改善了0.1%。相對而言，血壓（改善了約5%）和總膽固醇（改善了25%）的治療更為成功。據報道，美國的狀況類似。ACCORD研究表明，即使在臨床試驗中，血糖控制目標的實現仍然困難重重，強化治療組（這組患者接受了3～5種口服降糖藥，其中約70%的患者還接受了胰島素治療）有的25%患者HbA1c值仍然超過7.0%。

目前每年大約有5%的糖尿病患者在確診之時或使用一種OAD之后即起始胰島素治療，而每年因OAD聯合治療失敗后啟用胰島素治療的患者比例增加到10%。雖然多數患者在給予胰島素處方時表現出一定程度的認同，但這并不一定意味著患者能夠實現有效的自我管理。治療方案的復雜性與依從性差是治療成功的重要因素。據報道，每日1次、每日2次、每日3次的OAD治療方案的依從性分別為79%、66%和38%。另外，在胰島素使用方面，單靠培訓計劃似乎是不夠的。據Dale等報道，在接受胰島素起始治療培訓計劃3年后，有33%患者的平均HbA1c水平仍超過8.0%。這些結果表明，雖然指南對患者的管理有積極影響，但是在實際執行方面仍顯不足。

結論

理想情況下，應提供患者具有最少副作用、最少侵入的治療方案。就胰島素治療而言，在以下幾個方面需要改進，包括：治療的認可度，治療的依從性和患者的滿意度，較低的低血糖風險和體重增加，良好的血糖控制。此外，和大多數臨床試驗不同，胰島素治療不僅限于26～52周，因此，胰島素起始治療開始后也應該考慮到生活方式的改變和以后的胰島素強化教育。目前，胰島素起始治療使用長效胰島素類似物要優于預混胰島素類似物的證據并不充分。另外，和基礎胰島素相比，預混胰島素類似物每日注射1次以上時更容易獲得理想的血糖控制。總之，胰島素治療方案應解決復雜性這個問題，無論是起始治療還是強化治療都應該和患者的生活方式相匹配。

總之，T2D患者的血糖控制還有很大的提升空間。未來的治療應以質量更好的臨床證據為依據。同時，國家和國際糖尿病組織制定指南時應更仔細考慮以下內容：1）明確性和一致性；2）重視長病程患者在多種治療方案降糖失敗時的解決辦法；3）在簡便易操作、劑量調整簡單等方面更多考慮患者的社會心理因素和依從性。