克羅恩病預后不良預測因素的研究

楊榮萍 高 翔 何 瑤 陳白莉 肖英蓮 陳旻湖 胡品津*

中山大學附屬第一醫院消化內科1（510080） 廣東醫學院附屬南山醫院消化內科2

克羅恩病（CD）患者的臨床過程差異較大，通常表現為緩解與復發交替，部分患者臨床過程緩和，甚至終生無活動，而部分患者復發頻繁，嚴重影響生存質量，甚至最終因并發癥而需接受手術治療[1]。隨著內科治療的研究進展，目前藥物治療，如抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單抗[2]或早期應用免疫抑制劑[3]能誘導黏膜愈合，進而可能改變CD的自然病程，但生物制劑長期應用的安全性仍存在諸多爭議，免疫抑制劑需權衡效益-風險比。因此，探討預測CD自然病程或預后不良的因素，及早甄別高危患者并行更積極的治療，似乎是更為合理的治療選擇。有研究發現CD確診時臨床特征對其自然病程有預測價值，歐洲共識意見亦推薦在制定初治方案時應將患者確診時的臨床特征考慮在內[4]。我國CD的臨床特征和自然病程與西方有一定差異[5]，國外的研究結果是否適用于國人尚不可知。本研究通過對首次確診CD的病例行回顧性分析，旨在分析我國CD患者確診時的臨床特征并研究其對CD預后的預測價值。

對象與方法

一、研究對象

選取2003年1月～2010年12月中山大學附屬第一醫院門診或住院首次確診為CD并有完整隨訪資料的連續病例為研究對象，CD的診斷標準參考中華醫學會消化病學分會制定的標準[6]。排除標準為確診時以及隨訪過程中資料不完整或失訪者，其中包括未完善小腸相關檢查（小腸CT成像、小腸鋇劑造影、小腸鏡、膠囊內鏡）者。

二、研究方法

1.隨訪和數據提取：通過翻閱存檔資料，收集患者的人口學資料、確診時臨床特征資料以及隨訪期間病情變化、處理、轉歸等。臨床分型參照蒙特利爾分型標準[7]。 確診年齡：A1型，<17歲；A2型，17～40歲；A3型，>40歲。病變部位的分型依據結腸鏡及其活檢和至少1項小腸檢查（小腸鋇劑造影、膠囊內鏡、小腸鏡、小腸CT成像）結果等，分為回腸末端型（L1）、結腸型（L2）、回結腸型（L3）、上消化道型（L4）（不含 L1～L3），若同時累及上消化道和L1～L3，歸為L1～L3。腸切除患者的病變部位追溯至手術前依據上述標準判定。疾病行為分為非狹窄非穿透型（B1型）、狹窄型（B2型）和穿透型（B3型），病程中任何時候出現腹腔內瘺管、炎性包塊和（或）膿腫即為B3型，肛周病變（P）對疾病行為變量進行補充。

2.相關定義：預后不良定義為隨訪3年內至少出現下列一種情況：并發癥、腸切除手術或因CD死亡，并發癥主要包括腸梗阻、腹腔膿腫、腸瘺、腸穿孔、消化道大出血、復雜肛瘺等。非預后不良定義為隨訪滿3年完全未發生上述3種情況。在分析影響預后不良影響因素時，將確診后3個月內出現上述3項預后不良癥狀之任一項者予以剔除。

三、統計學分析

應用SPSS 16.0統計軟件，計量資料以中位數（第25百分位數，第75百分位數）表示，計量資料的比較采用Mann-Whitney U檢驗（非正態分布）或t檢驗（正態分布），計數資料的比較采用Fisher’s精確概率法或χ2檢驗，雙側檢驗P<0.05為差異有統計學意義。

采用末次觀察結轉法（last observation being carried forward,LOCF）估算本組CD的預后不良率，即首先假設隨訪未滿3年尚未發生本研究定義的預后不良事件的患者在隨訪至3年時均發生預后不良事件，計算預后不良率及其95%CI，所得上限為本組預后不良率95%CI的上限；再假設隨訪未滿3年尚未發生預后不良事件的患者在隨訪至3年時均未發生預后不良事件，計算預后不良率及其95%CI，所得下限為本組預后不良率95%CI的下限。在分析預后不良預測因素時，通過單因素分析篩選出影響預后的因素，將P<0.1的變量進一步引入backward stepwise多因素Logistic回歸模型進行分析。

結 果

一、一般資料

納入符合標準的首次確診連續CD患者共275例，中位隨訪時間為2年（1，4），最長隨訪時間為8年；男 177 例，女 98 例，男女比為 1.8∶1；初發年齡為 26 歲（19，34），確診年齡為 28 歲（21，37），確診年齡呈單峰分布，高峰為18～35歲；確診時29例（10.5%）有吸煙史，均為男性患者；1例（0.4%）患者有IBD陽性家族史。

二、臨床表現

CD患者確診時的臨床癥狀為腹痛245例（89.1%）、體質量下降 165例（60.0%）、腹瀉 155例（56.4%）、發熱 92例（33.5%）、貧血 70例（25.5%）。共81例（29.5%）患者伴隨腸外表現，其中59例（21.5%）口腔潰瘍，30 例（10.9%）關節疼痛，12 例（4.4%）皮膚病變，3例（1.1%）眼病，18例（6.5%）同時出現兩種以上腸外表現。62例（22.5%）患者在初診時或初診前有肛周病變史。初診時99例（36.0%）患者需應用系統作用的糖皮質激素，68例（24.7%）需應用免疫抑制劑治療。

三、臨床分型

確診年齡：A1型 31例（11.3%），A2型 202例（73.5%），A3型 42例（15.3%）；病變部位：L1型 58例（21.1%）（17例伴隨上消化道病變），L2型33例（12.0%）（5例伴隨上消化道病變），L3型 162例（58.9%）（40例伴隨上消化道病變），L4型 22例（8.0%）；疾病行為：B1型 217例（78.9%），B2型 32例（11.6%），B3型 26例（9.5%），62例（22.5%）伴隨肛周病變，各疾病行為亞型中伴隨肛周病變的比例分別為21.2%、18.8%、38.5%，但差異無統計學意義（P=0.123）。

四、預后不良率的估算

共97例CD患者完成3年隨訪，其中預后不良39例（40.2%）；隨訪未滿3年的178例患者中60例（33.7%）為預后不良。99例預后不良患者中，37例（37.4%）發生并發癥但未行腸切除術，其中腸瘺9例、復雜肛瘺9例、腹腔膿腫8例、腸梗阻7例、消化道大出血4例；60例（60.6%）行腸切除術；2例（2.0%）死亡。

預后不良率95%CI上限值的估算：假設178例隨訪未滿3年未發生預后不良事件的患者在隨訪至3年時均發生預后不良事件，本組預后不良率為 78.9%（217/275），95%CI：74.1%～83.7%。 預后不良率95%CI下限值的估算：假設178例隨訪未滿3年未發生預后不良事件的患者在隨訪至3年時均未發生預后不良事件，則本組預后不良率為36.0%（99/275），95%CI：30.3%～41.7%。 因此， 估算本組CD的預后不良率的95%CI為30.3%～83.7%。

五、預后不良的單因素和多因素分析

34例CD患者在確診3個月內發生預后不良事件，予以剔除，共241例患者納入分析。

首先假設隨訪未滿3年尚未發生預后不良事件的患者在隨訪至3年時均發生預后不良事件，則預后不良患者為183例，非預后不良患者58例。單因素分析示預后不良患者中確診年齡A3型、復雜疾病行為（B2型或B3型）的比例明顯高于非預后不良患者（見表1），進一步Logistic回歸分析顯示確診年齡 A3 型（OR=6.743，95%CI：1.293～35.156，P=0.024）是CD預后不良的預測因素。

表1 CD患者預后不良預測因素的單因素分析n（%）

再假設隨訪未滿3年尚未發生預后不良事件的患者在隨訪至3年時均未發生預后不良事件，則預后不良患者為65例，非預后不良患者176例。單因素分析顯示預后不良患者中上消化道受累、復雜疾病行為（B2型或B3型）、伴隨肛周病變、腸外表現、初治時需應用系統作用糖皮質激素的比例均高于非預后不良患者，而病變部位L4的比例低于非預后不良患者（見表1），進一步Logistic回歸分析顯示確診時復雜疾病行為B2型（OR=9.761，95%CI：2.831～33.653，P<0.001）或 B3 型（OR=44.387，95%CI：8.266～238.343，P<0.001）、伴隨肛周病變（OR=3.645，95%CI：1.645～8.081，P=0.001）以及初治時需應用系統作用糖皮質激素（OR=5.775，95%CI：2.741～12.169，P<0.001）是CD預后不良的預測因素。

在隨訪時間超過3年的97例患者以及隨訪時間未滿3年的60例預后不良CD患者中，分別有38例、65例、44例、9例和1例患者同時存在上述4個預測因素（確診年齡A3型、疾病行為B2型或B3型、肛周病變、初治應用激素）中的0個、1個、2個、3個和4個，各組預后不良率分別為18.4%、67.7%、86.4%、100%和100%，同時存在1個、2個、3個、4個預測因素的CD患者的預后不良率明顯高于無預測因素的患者。

討 論

CD是一種原因未明的腸道非特異性炎癥性疾病，不同地區、不同人種的發病率和臨床特征均存在差異，提示其發病可能與遺傳、環境等因素有關。CD的表型特征對自然病程有預測價值，因此了解本地區CD臨床特征與預后的關系可能對制定治療方案有一定的參考價值。

本研究共納入資料完整的275例CD連續病例，為目前國內較大樣本的單中心研究。本研究結果再次證實東西方CD患者的臨床特征存在明顯差異，主要表現為：①性別比例不同：來自日本[8]、韓國[9]以及香港[5]的多項研究均證實，亞洲CD患者以男性多見，男女比為 2.2∶1～2.8∶1，本研究中亦以男性CD患者多見，男女比為1.8∶1，與西方研究[10]報道的女性CD略多不同；②病變部位的分布不同：西方CD患者以L2型為主要病變部位，且近年該比例呈明顯上升趨勢，達52%[11]，而本組CD以L3型為主，L2型僅占12.0%，與日本、韓國文獻[8,9]結果相似（分別為16.1%、12.3%）。本組單獨累及上消化道（L4型）的比例較高（8.0%），更有22.5%伴有上消化道病變，顯著高于西方研究[10]，與Leong等[5]報道的香港患者相似；③家族聚集性低：本研究中僅0.4%的患者有IBD 家族史。 日本[12]、韓國[13]、香港[5]、新加坡[14]研究亦顯示僅0～9.5%的CD患者有IBD陽性家族史，明顯低于Monsén等[15]在白種人中的研究結果（13.4%）。家族史分布差異可能與NOD2/CARD15基因在不同種族中的分布差異有關[16,17]；但有研究推測其可能與亞洲地區CD患病率低有關，隨著患病率的增加，家族聚集性亦可能隨之增加[9]。

目前尚未就“預后不良”或“致殘性（disabling）”CD的定義達成共識。一項對1188例CD的回顧性分析[18]將致殘性CD定義為確診5年內需反復使用激素（2次以上）或激素依賴、需免疫抑制劑治療、住院治療、持續出現致殘性癥狀、出現并發癥、需手術治療等，與致殘性CD相關的確診時因素為首次發作需激素治療、年齡<40歲和伴隨肛周病變。Loly等[19]的研究對預后不良采用更嚴格的標準即“嚴重疾病”（severe disease），定義為確診 5 年內發生復雜性肛瘺、結腸切除、2段或以上小腸切除、造瘺術等。發現在確診時與“嚴重疾病”相關的因素為狹窄和體質量下降（>5 kg）。目前國外研究比較接受的預后不良CD的預測因素為確診時年齡輕（<40歲）、首次發作需激素治療、伴隨肛周病變、狹窄型疾病行為，并建議對這部分患者在確診初期即宜采用更為積極的內科治療[20]。本研究以并發癥、手術和死亡等客觀指標作為定義預后不良的標準。鑒于本組患者平均隨訪時間約為3年，故以3年作為預后不良的觀察時限。本研究中30.3%～83.7%的CD患者預后不良，剔除確診3個月內發生預后不良事件的患者后（鑒于這部分患者在確診初期即表現為進展型，很可能是CD的亞型之一），Logistic回歸分析顯示，確診年齡A3型、疾病行為B2型或B3型、伴隨肛周病變以及初治時需應用系統作用糖皮質激素可能是預后不良的獨立高危因素，且存在的危險因素越多，對預后不良的預測價值越高。與國外報道[18,19]相似，提示對國人CD預后不良的預測可參照目前國外的相關指標。

此外，本研究存在的不足主要為：①回顧性研究；②樣本量仍偏小且隨訪期偏短；③研究對象僅為單個醫療中心而非社區人群。識別預測CD預后不良的高危因素仍是目前研究的熱點和難點，更多設計嚴謹、大樣本長期隨訪研究有望提供更多、更可靠的資料。

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